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1、新修订药品生产质量管理规范过程中 药品技术转让 申报技术要求探讨,2015-7-10,本讲内容仅供讨论不代表任何官方观点,药品技术转让：药品技术的所有者按照国家规定的要求，将药品生产技术转让给受让方药品生产企业，由受让方药品生产企业申请药品注册的过程。目的：在保证药品的安全、有效和质量可控前提下，促进新药研发成果转化和生产技术合理流动，鼓励产业结构调整和产品结构优化，规范药品技术转让注册行为。,导语,药品技术转让分为新药技术转让和药品生产技术转让。符合38号文件规定情形的药品技术转让，属于药品生产技术转让。,导语,主要内容,法规依据申报要求,法规依据,法规依据,职能职责,四川省食品药品监督管理
2、局负责本省转出品种的核准、转入品种的受理、审核，依据综合意见起草补充申请批件或审批意见通知件送签件，向国家食品药品监督管理总局报送相关资料。 四川省食品药品安全监测及评审认证中心负责组织开展技术审评、生产现场检查、检验样品抽取，并根据技术审评意见、生产现场检查报告和样品检验结果撰写综合审评意见。 四川省食品药品检验检测院负责样品检验并出具检验报告,增修订方法的复核。 各省辖市州食品药品监管局负责对辖区内转出品种进行审核，参与对转入品种的生产现场检查，加强药品技术转让工作日常监管。,审查要点,一、涉及下列情形之一的药品品种，不得受理其药品技术转让申请： （一）转出方或转入方相关合法登记失效，不能
3、独立承担民事责任的； （二）未获得新药证书所有持有者同意转出的； （三）转出方不能提供有效药品批准证明文件（包括未按规定取得药品再注册批件）的； （四）麻醉药品、第一类精神药品、第二类精神药品原料药和药品类易制毒化学品的品种； （五）药品标准为试行标准且未提出转正申请的； （六）经国家食品药品监督管理总局确认存在安全性问题的品种（参见国食药监办2007504号附件中化学药品、中药注射剂高风险品种名单）； （七）技术转让品种涉及正在进行的行政复议、行政诉讼或其他法律纠纷的； （八）仅持有新药证书但未取得药品批准文号的。,部分化学药品注射剂高风险品种,部分中药注射剂高风险品种名单,部分中药注射剂高
4、风险品种名单,审查要点,二、按38号文件规定第一条情形（一）、（三）申请的药品技术转让申请，涉及品种属于本审查要点第一条相关情形的，提出该品种的注销申请后，可受理其他品种的技术转让申请。三、已获得再注册批准，但转出方现有药品生产许可证无相应剂型范围的品种，可按38号文件规定情形一、三申报药品技术转让申请。四、按38号文件规定情形一、情形三申报的药品技术转让申请，所涉及的药品品种应一次性全部提出技术转让申请并转入一家药品生产企业。,主要内容,法规依据申报要求,技术要求,技术审评标准不降低技术转让前后药品质量一致（不降低）技术转让过程不得涉及CFDA审评审批事项的变更修改药品注册标准改变影响药品质
5、量的原料药生产工艺改变影响药品质量的制剂处方和生产工艺,技术要求,立题合理性 药学研究资料,1、工艺研究一般要求 2、原料药生产工艺研究 3、制剂处方及生产工艺研究 4、质量研究 5、样品的检验报告书 6、药材、原料药生产用原材料、辅料来源及质量标准、检验报告书 7、药物稳定性研究 8、直接接触药品的包材、容器选择依据及质量标准,立题合理性1,高风险、疗效不确切品种 地标升国标注射剂、多组分生化药注射剂、中西药复方注射剂、多组分生化药口服制剂以及中西药复方口服制剂等。 有效成分不明确，影响药品安全性的因素较为复杂 缺少系统规范的临床研究数据证明其安全性、有效性 临床上已有疗效明确、安全性较好的
6、产品可以替代,立题合理性2,包含国家淘汰、禁用成分或需特殊管理成分 （1） 包含国家已明令禁止、撤市药物成分时，如含右丙氧芬、苯丙醇胺（PPA）等成分的药物 ； （2）包含国家暂缓审批或严格管理的药物成分，如含盐酸伪麻黄碱、盐酸克伦特罗； （3）包含国家特殊管理的药物成分，如放射性药物、精神类药物、毒剧类药物等； （4）包含国家禁止进口的牛源性成分，天然牛黄等。关于进一步加强牛源性及其相关药品监督管理的公告（国药监注2002238号）,国药管办2000523号要求，自通告发布之日起暂停使用和销售所有含PPA的药品制剂，包括：复方盐酸苯丙醇胺缓释胶囊、复方氨酚美沙芬片（康得、复方右美沙芬片、复方
7、美沙芬片）、复方美沙芬胶囊、复方右美沙芬胶囊、复方美沙芬溶液、复方氢溴酸右美沙芬糖浆、复方马来酸卡比沙明胶囊、复方盐酸苯丙醇胺颗粒剂、复方盐酸苯丙醇胺糖浆、复方苯丙醇胺片、复方苯丙醇胺胶囊、盐酸苯丙醇胺片、复方氯化铵糖浆、感冒灵胶囊、斯可服糖浆等。国食药监安201155号文要求，自2011年7月31日，停止生产、销售和使用含右丙氧芬的药品制剂，撤销该药品批准证明文件，已上市药品由生产企业收回销毁。国家局网站发布的含右丙氧芬的相关制剂包括：丙氧氨酚片与丙氧匹林片等。,立题合理性3,剂型合理性,阿莫西林克拉维酸钾分散片 阿莫西林：微溶，克拉维酸钾：极易溶解,分散片-化合物的溶解性(分散片中的药物应
8、是难溶性的）= “极微溶解”、“几乎不溶或不溶”,口服混悬剂-包括干混悬剂难溶性固体药物,水中溶解性好的药物-干混悬剂（双氯西林钠）,21,立题合理性4,规格合理性 关于加强药品规格和包装规格管理的通知（食药监注函200491号）规定，药品规格的确定必须符合科学性、合理性和必要性的原则。申请的药品规格应当根据药品用法用量、剂型特点等合理确定，一般不得大于单次最大用量，也不得小于单次最小用量。大容量注射剂不得采用50ml、100ml、250ml、500ml以外的其他规格，小容量注射剂不得采用1ml、2ml、5ml、10ml、20ml以外的其他规格。 儿童用药规格需结合临床实际。,立题合理性5,注
9、射剂灭菌工艺合理性,按关于发布化学药品注射剂和多组分生化注射剂基本技术要求的通知（国食药监注20087号）的要求，对化学药品注射剂，为保证灭菌的有效性和制剂的无菌保证水平，大容量注射剂应采取终端灭菌工艺，建议首选过度杀灭法（F012），如产品不能耐受过度杀灭的条件，可考虑采用残存概率法(8F012)，但均应保证产品灭菌后的SAL不大于10-6。采用其它F0值小于8的终端灭菌条件的工艺，原则上不予认可。小容量注射剂应首选终端灭菌工艺；如有充分的依据证明不能采用终端灭菌工艺，且为临床必需注射给药的品种，可考虑采用无菌生产工艺；对于过滤除菌工艺同时采用了流通蒸汽辅助灭菌的品种，建议修改为终端灭菌工艺
10、；对确实无法采用终端灭菌工艺的品种，应修改为无菌生产工艺。原则上，拟技术转让品种的灭菌工艺应符合当前对无菌制剂的技术要求。,原则：,审评应当对拟技术转让品种的立题合理性进行分析，对品种本身存在安全性风险的品种，不再进行药学技术审评，建议不予批准。对剂型和规格不合理者，写入审评意见，但不作为否决项。注射剂在技术转让中不允许变更灭菌工艺。转让品种的灭菌工艺应符合当前的技术要求，采用F0值小于8的终端灭菌条件的工艺，原则上不予认可。,1、工艺研究一般要求 2、原料药生产工艺研究 3、制剂处方及生产工艺研究 4、质量研究 5、样品的检验报告书 6、药材、原料药生产用原材料、辅料来源及质量标准、检验报告
11、书 7、药物稳定性研究 8、直接接触药品的包材、容器选择依据及质量标准,药学研究资料,1、处方研究资料 2、工艺研究资料 3、质量研究资料 4、样品的检验报告书 5、稳定性研究资料 6、直接接触药品的包装材料和容器,处方研究,关注品种转让前后处方的一致性，建议以表格的形式汇总对比转出方与转入方相关物料的种类、来源、质量标准等。,原料药：对比转让前后所使用起始物料、试剂等信息。转让后应使用与转让前相同的起始物料和试剂，即转入方的起始物料种类、质量标准应与转出方相同，转入方的各试剂级别、质量标准应与转出方相同。如有起始物料来源、试剂来源的变更，说明变更原因，要求其质量标准应不低于转出方，并应进行验
12、证研究。,受让方所使用的起始原料、试剂级别、生产设备、生产工艺和工艺参数一般不允许变更。（518号文）,处方研究,制剂：对比转让前后所使用的原料药和辅料的来源、级别、质量标准等信息。转让后应使用与转让前相同的原料药和辅料，即转入方原料药和辅料的生产厂家、级别、检测方法、质量标准应与转出方相同。在不影响药品质量变化的前提下，如有生产厂家的变更，要求其级别、质量标准应不低于转出方，并参照相关技术指导原则应进行验证研究。,受让方所使用的辅料种类、用量、生产工艺和工艺参数，以及所使用的原料药来源不允许变更。（518号文）,处方研究,中药品种需关注药味及其剂量、中药材基源、产地及质量控制在转让前后的一致
13、性。,组成：中药饮片有效成份有效部位中药提取物,中药饮片,基原、入药部位等“三者”应相同，转让双 方的产地应尽量保持一致。多基原的中药饮片，如转出方固定使用一种或几种按照固定比例混合使用，转入方应保持一致。,应有国家标准，标准名称与饮片名称应一致。 炮制品应明确具体方法、炮制标准等。 转让双方的饮片标准、炮制方法、炮制标准等应相同。,饮片或药材来源应符合国家有关规定。替代品？,工艺研究资料,关注转入方生产工艺、生产主要设备和条件、工艺参数、生产过程、生产中质量控制方法与转出方的一致性，生产规模的匹配性，并关注是否同时提供了转出方详细的生产工艺、工艺参数、生产规模，以及根据药品注册管理办法和相关
14、技术指导原则等要求对生产过程工艺参数进行验证的资料。,应提供转让双方的工艺规程，转入方的验证方案、验证报告及空白批生产记录。,建议以列表的形式给出生产工艺的差异：,生产工艺方面如有差异，应说明理由，并提供相应的研究资料。注意：38号文所允许的差异,工艺研究,工艺研究,原料：转入方所使用的起始物料、试剂级别、生产设备、生产工艺和工艺参数不允许变更。,指导原则：按变更程度分类类变更 类变更 类变更I类变更：变更试剂、起始物料的来源II类变更：变更试剂、中间体、起始物料的质量标准类变更：变更反应条件、合成路线,变更程度越大 引发风险越高,工艺研究,(1)变更试剂、起始物料的来源前提条件：不降低试剂、
15、起始物料的质量。 技术要求：一般不会影响原料药的质量，不需要进行系统的研究验证工作。申报要求： 说明变更的原因； 列出新来源的具体单位及分析报告； 对变更后连续生产的三批原料药进行检验,(2)提高试剂、起始物料、中间体的质量标准前提条件：如涉及限度的变更，则应在原质量标准规定的限度以内进行。技术要求：提高了试剂、起始物料、中间体质控要求，研究工作重点对变更的分析方法进行方法学研究验证。申报要求： 说明变更的原因 新、旧质量标准 对新分析方法进行方法学研究验证 提供试剂、起始物料、中间体标准变更前后检验报告、图谱 对变更后连续生产的三批原料药进行检验,工艺研究,工艺研究,（3）变更起始物料、溶剂
16、、试剂及中间体的质量标准前提条件：不涉及最后一步反应中间体;不导致原料药质量的降低技术要求：对试剂、起始物料、中间体质控要求有所降低，但应不会对该步反应产物（或原料药）质量产生负面影响。申报要求： 说明变更的原因及合理性 制订新的质量标准并进行检验，记录相关图谱 对变更前后该步反应产物（或原料药）质量进行对比研究 对变更后连续生产的三批原料药进行检验,38号文该项的适用性？,工艺研究,转入方所使用的原料药来源、辅料种类、用量、生产工艺一般不允许变更。主要生产设备和条件（要求设备操作原理相同）、工艺参数一般不允许变更。根据设备情况对工艺参数进行微小调整者，应有充分验证性研究资料。,制剂生产工艺详细说明转入方的生产工艺、生产主要设备和条件、工艺参数、过程控制与转出方的一致性，生产规模的匹配性提供转出方详细的生产工艺、工艺参数、生产规模等资料 。,工艺研究,关键工艺步骤和中间体控制: 建议以表格形式列出所有关键步骤与关键工艺参数的控制范围和界定过程。对转出方和转入方生产过程的关键工艺步骤和各工序的质量控制指标是否相同进行评价。,
