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1、乳腺癌辅助化疗规范化中的几个问题,广东省中医院 大学城医院乳腺科 陈前军,乳腺癌化疗的历史,N Engl J Med 2005;353:1784-92,2011EBCTCG荟萃分析：蒽环与紫杉辅助化疗对乳腺癌预后的影响,Lancet. 2012 Feb 4;379(9814):432-44,“4AC” vs 不化疗,“4AC” vs 4AC+T,5年复发,5年乳腺癌死亡,绝对降低9.5%,绝对降低5.1%,绝对降低3.6%,绝对降低2.1%,国际各大指南、共识对乳腺癌辅助化疗的推荐 -含蒽环、紫杉类药物的方案是主流方案,2013ESMO,2014NCCN,2013St Gallen,临床辅助化
2、疗方案设计中的常见问题,淋巴结状态：决定蒽环基础上是否+紫杉（T）？辅助化疗：紫杉类基础上，蒽环类是否需要？辅助化疗方案：是否可以“借用”解救化疗药物或方案？（如AT方案）,临床辅助化疗方案设计中的常见问题,淋巴结状态：决定蒽环基础上是否+紫杉（T）？辅助化疗：紫杉类基础上，蒽环类是否需要？辅助化疗方案：是否可以“借用”解救化疗药物或方案？（AT方案）,2008/2009年NCCN指南中国版,为什么会出现这样的观点？,联合策略：T/D+A/E+(C),BCIRG 001,CALGB 9741,PACS 04,E2197,序贯策略：(F)+A/E+C-T,CALGB 9344,NSABP-28,
3、CALGB 9741,PACS 01,TACT,ADEBAR,B2000,早期的研究均基于淋巴结阳性乳腺癌设计,MA. 21,假如这一观点正确,淋巴结状态越高危，+紫杉获益越大 淋巴结阴性， +紫杉无获益 一个诧异的推论,假如这一观点正确,淋巴结状态越高危，+紫杉获益越大 淋巴结阴性， +紫杉无获益 一个诧异的推论,BCIRG001:6TAC vs6FAC 10年随访数据,Lancet Oncol 2013; 14: 7280,研究时间和人群 2001-2009年期间 N=1502例，3个阳性腋淋巴结 研究方案,Breast Care 2012;7:289295,德国ADEBAR研究,研究结果
4、 中位随访60月 主要研究终点：DFS EC-T CEF无显著差异（HR=0.88，P=0.22),观察时间（月）,德国ADEBAR研究：4EC-4T=6CEF,Breast Care 2012;7:289295,研究时间和人群 1999.4 至 2005.10年期间 N=750例，腋淋巴结阳性 研究方案,意大利GOIM9902研究（III期RCT）,Annals of Oncology 23: 11211129, 2012,研究结果： 中位随访64月 主要研究终点：DFS 4EC=4T-4EC无差异； 5年DFS 两组均为73.4%；且与淋巴结数目无关,GOIM9902研究：4EC=4T-4
5、EC,Annals of Oncology 23: 11211129, 2012,假如这一观点正确,淋巴结状态越高危，+紫杉获益越大 淋巴结阴性， +紫杉无获益 一个诧异的推论,GEICAM9805试验:中位随访5年的数据,pT1-T3/N0 具有以下1个或1个以上高风险因素 (35 岁, T 2 cm, HR-, 组织学2 或3级),N Engl J Med 2010; 363:2200-2210,F500mg/m2 ;A50 mg/m2;C500 mg/m2,R,Q3w 6,Q3w 6,D75mg/m2 ;A50 mg/m2;C500 mg/m2,81.8%,87.8%,GEICAM/20
6、03-02试验 中位随访63.3 月的数据,pT1-T3/N0 具有以下1个或1个以上高风险因素 (35 岁, T 2 cm, HR-, 组织学2 或3级),J Clin Oncol 2013，31:2593-2599,93%,90.3%,假如这一观点正确,淋巴结状态越高危，+紫杉获益越大 淋巴结阴性， +紫杉无获益 一个诧异的推论,是否 “肿瘤大小”（T）也应该是是否加紫杉应该考虑的因素？,临床辅助化疗方案设计中的常见问题,并不应该基于淋巴结状态来决定蒽环基础上是否+紫杉（T）。 辅助化疗：紫杉类基础上，蒽环类是否需要？ 辅助化疗方案：是否可以“借用”解救化疗药物或方案？（AT方案）,什么才
7、是否+紫杉（T）的决定因素？ -肿瘤分子生物学行为,Hayes乳腺癌辅助治疗得基本理念1： 1）如果患者预后好，即使有效的治疗也抵不过治疗风险； 2）如果治疗无效，即使患者预后再差也不应实施治疗,1Journal of Clinical Oncology, 2012, 30 (20) : 1264-1267,绝对获益,淋巴结状态,肿瘤 生物学行为,药物或方案,复发风险,治疗敏感性,=,举例1：luminalA型，即使高淋巴结状态（LN4）化疗方案也可不用紫杉,如果考虑对Luminal A型患者化疗，运用较弱的方案如 AC4 或CMF6 或TC4 足够吗?,Annals of Oncology
8、00: 118, 2013,举例2：三阴型即使LN-，紫杉仍是化疗方案设计的主要选择 -加拿大医生调查数据,n = 46临床专家,Curr Oncol. 2011 Aug;18(4):180-90,即使LN-，更多的医生也选择含紫杉方案！,临床辅助化疗方案设计中的常见问题,并不应该基于淋巴结状态来决定蒽环基础上是否+紫杉（T）。 辅助化疗：紫杉类基础上，蒽环类是否需要？ 辅助化疗方案：是否可以“借用”解救化疗药物或方案？（AT方案）,USON9735试验:4AC vs 4TC,1997.6 - 1999.12 N= 1,016 18 -75 岁 KPS: 80% 1.0 cm ，但 7.0 c
9、m,5年DFS，绝对获益6%,1,7年OS，绝对获益5%2,2.J Clin Oncol 2009，27:1177-1183.,1.J Clin Oncol 2006，24:5381-5387.,USON9735亚组分析 -各亚组均显示TC优于AC,J Clin Oncol 2009，27:1177-1183.,如若证明TA+T，我们需要什么样的试验证据？,A：蒽环类,T：紫杉类,不用A+T 而单用T的可能性：,1.A（蒽环类）:无效（）（EBCTCG荟萃分析）,2.A有效的细胞，但完全被T覆盖,3.A有效细胞，但同时使部分对T有效的细胞失效,HER2+乳腺癌领域 HER2-乳腺癌领域,HER
10、2+乳腺癌领域 HER2-乳腺癌领域,HER2+乳腺癌辅助 -BCIRG006试验,N Engl J Med 2011;365:1273-83.,BCIRG 006：多西他赛联合曲妥珠单抗 含蒽环类 vs 不含蒽环,N Engl J Med 2011;365:1273-83.,A+T组（AC-TH）： 5年DFS 84% 单T组（TCH）： 5年DFS 81%,两组间无统计学差异,HER2+乳腺癌新辅助 -TRYPHAENA试验（期）,Annals of Oncology 24: 22782284, 2013.,TRYPHAENA试验（期） -pCR率(ypT0/is),61.6%,57.3%
11、,66.2%,pCR (ypT0/is),N Engl J Med 2011;365:1273-83.,HER2阳性乳腺癌对化疗的影响：蒽环类方案NSABP B-15： 4AC vs 6CMF vs 4AC-3CMF,J Natl Cancer Inst 2000;92: 19918,HER2阳性乳腺癌对化疗的影响：蒽环类方案 Meta分析 蒽环 vs 非蒽环与HER2状态（OS) (8个临床研究，N=6465),J Natl Cancer Inst 2008;100:1420,如何解读BCIRG 006：含蒽环类 vs 不含蒽环?,N Engl J Med 2011;365:1273-83.
12、,新辅助治疗 MDACC回顾性非随机对照研究：PH-FECH vs TCH,PH-FECH ：P80 mg/m2 q1w 12 或者 225 mg/m2 q3w 4FEC-75 q3w 4 ；H 4 mg/kg IV - 2 mg/kg 每周疗 TCH:D 75 mg/m2, 铂(AUC=6) q3w 6H 8 mg/kg IV - 6 mg/kg 3周疗,Cancer ,2012,(1):2385-2393,HER2+乳腺癌领域 辅助领域：证据力量不足 新辅助领域：证据有限，数据矛盾 均基于抗-HER2治疗基础上讨论 HER2-乳腺癌领域,HER2+乳腺癌领域 辅助领域：证据力量不足 新辅助
13、领域：证据有限，数据矛盾 均基于抗-HER2治疗基础上讨论 HER2-乳腺癌领域,HER2-乳腺癌领域需要这样的证据,USON 06090/NSABP-B46 trial HER2-Negative Operable Early-Stage Breast Cancer,6TAC,WSG-Plan B trial HER2-Negative Operable Early-Stage Breast Cancer,4EC 4T,1）绝大多数乳腺癌辅助化疗方案推荐蒽环类+紫杉类 2）TC，CMF，PH方案评价 3）对TCH方案评价,蒽环 VS 紫杉,现有的非蒽环辅助化疗方案均存在不同程度的缺陷。 目前
14、缺乏证据证实紫杉完全可以覆盖蒽环类药物的疗效。 缺乏证据证实蒽环可以削弱紫杉类药物的疗效。,A：蒽环类,T：紫杉类,临床辅助化疗方案设计中的常见问题,并不应该基于淋巴结状态来决定蒽环基础上是否+紫杉（T）。 辅助化疗：蒽环类与紫杉类仍是方案设计基础。 辅助化疗方案：是否可以“借用”解救化疗药物或方案？（AT方案）,Swain et al. Submitted to NEJM. 2010.,BIG 02-98：研究设计,Di Leo A, et al. SABCS 2009. Abstract 601.,A75 x 4 CMF x 3,A组 (n=481) 24 周,AC 60/600 x 4
15、CMF x 3,A75 x 3 T100 x 3 CMF x 3,AC组 (n=487) 24 周,A-T组 (n=960) 30 周,AT组 (n=959) 24 周,AT 50/75 x 4 CMF x 3,对照组,可手术 N+ BC 分层： 淋巴结 (1-3；4) 年龄 (50),BIG 2-98：DFS研究结果,Francis P, et al. J Natl Cancer Inst 2008;100:121133. Di Leo A, et al. SABCS 2009. Abstract 601.,E 2197试验 4AC vs 4AT(中位随访79.5 月）,T1-3 N0-1,
16、J Clin Oncol 26:4092-4099, 2008,4AC（A 60 mg/m2；C 600 mg/m2,4TA (A 60 mg/m2 ；D 60 mg/m2）,R,PACS 04试验 6FEC vs 6ED,Roche H, et al. SABCS 2009.,6ED75的DFS与6FEC100相似,Roche H, et al. SABCS 2009.,临床辅助化疗方案设计中的常见问题,并不应该基于淋巴结状态来决定蒽环基础上是否+紫杉（T）。 辅助化疗：蒽环类与紫杉类仍是方案设计基础。 辅助化疗方案设计：应基于在辅助治疗RCT研究中有效方案。,乳腺癌辅助化疗规范化,基于循证医学证据设计 循证医学的内核：临床医生使用的方案应该是 “有证据证实使患者获益的方案”可以用，而不是“没有证据证实不能使患者获益的方案”。,
