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1、第十五章 肝功能不全,人体最大的腺体 代谢 胆汁生成 解毒 凝血 免疫 热量产生 水与电解质的调节,人体内巨大的“化工厂”。,肝脏正常生理功能,糖代谢：饮食中的淀粉和糖类消化后变成葡萄糖经肠道吸收，肝脏将它合成肝糖原贮存起来；当机体需要时，肝细胞又能把肝糖原分解为葡萄糖供机体利用。 蛋白质代谢：人体白蛋白唯一的合成器官；球蛋以外的球蛋白酶蛋白及血浆蛋白的生成维持及调节都要肝脏参与；氨基酸代谢如脱氨基反应尿素合成及氨的处理均在肝脏内进行。 脂肪代谢：脂肪的合成和释放脂肪酸分解酮体生成与氧化胆固醇与磷脂的合成脂蛋白合成和运输等均在肝脏内进行。 维生素代谢：许多维生素如A B C D和K的合成与储存
2、均与肝脏密切相关。 激素代谢：肝脏参与激素的灭活。,肝脏正常生理功能代谢,胆红素的摄取结合和排泄，胆汁酸的生成和排泄都由肝脏承担。肝细胞制造分泌的胆汁，经胆管输送到胆囊，胆囊浓缩后排放入小肠，帮助脂肪的消化和吸收。,肝脏正常生理功能胆汁生成和排泄,人体代谢过程中所产生的有害废物 外来的毒物 毒素 药物代谢和分解产物 均在肝脏解毒,肝脏正常生理功能解毒,肝脏是最大的网状内皮细胞吞噬系统，它能通过吞噬隔离和消除入侵和内生的各种抗原。,肝脏正常生理功能免疫功能,几乎所有的凝血因子都由肝脏制造，肝脏在人体凝血和抗凝两个系统的动态平衡中起着重要的调节作用。肝功破坏的严重程度常与凝血障碍的程度相平行，临床
3、上常见有些肝硬化患者因肝功衰竭而致出血甚至死亡。,肝脏正常生理功能凝血功能,人体血容量的调节热量的产生和水、电解质的调节。,肝脏正常生理功能其它,各种致肝损伤因素使肝细胞（肝实质细胞和枯否细胞）发生严重损害，使其代谢、分泌、合成、解毒与免疫功能发生严重障碍，机体出现黄疸、出血、继发感染、肾功能障碍、脑病等一系列临床综合征，称之为肝功能不全。,肝功能不全,肝实质细胞和枯否细胞损伤,肝功能不全的分类及病因,注意：多数致肝损伤因素一般不易引起肝功能障碍，因为肝细胞具有强大再生能力。这种能力与其重要功能相适应。,一 病因,环境因素（85%），遗传因素（15%）1、感染病毒 肝炎病毒 ，细菌，阿米巴，寄
4、生虫2、理化 药物，酒精3、遗传代谢障碍4、免疫抑制5、营养因素,1、感染 肝炎病毒,2、理化：药物,（1）肝细胞毒损伤（2）肝内胆汁淤积（3）混合性肝损害,2、理化：酒精,肝脏的第二号杀手,45克酒精/天， 连续5年，298,摄入的酒量酒精度08摄入的酒精量,4.5升/人/年,3、遗传因素 肝豆状核变性、原发性血色病 4、免疫因素 激活T淋巴细胞(CTL) 5、营养因素 饥饿,肝功能不全的临床表现及其机制,代谢障碍,糖代谢障碍,蛋白质代谢障碍,肝细胞数目减少,低蛋白血症促进肝性腹水形成,肝细胞代谢障碍,肝性腹水,门脉高压,淋巴循环障碍,淋巴回流减少,水电解质紊乱,低蛋白血症,流体静压增高,胶
5、体渗透压的减少,门脉高压,有效循环血量减少,GFR减少,醛固酮分 泌增加,钠、水潴留,低钾血症,醛固酮灭活减少,长期低钾使细胞内缺钾，可导致肾小管上皮细胞发生空泡变性和功能障碍，从而促进肝性肾衰的发生。,腹水,有效循环血量减少,醛固酮分泌增多,低钠血症,低钠血症可导致脑细胞水肿，中枢神经系统功能障碍,胆汁分泌和排泄障碍,未结合胆红素(血浆),高胆红素血症(hyperbilirubinemia),黄疸(jaundice),凝血功能障碍1、正常 （1）合成全部凝血因子（除因子外）（2）清除活化的凝血因子（3）制造纤溶酶原（4）制造抗纤溶酶（5）清除循环中的纤溶酶原激活物,2、异常 （1）凝血因子合
6、成 （2）凝血因子消耗 （3）抗凝物质（FDP） （4）原发性纤维蛋白溶解 （5） Pt 质、量异常肝功能障碍DIC、出血,生物转化功能障碍,药物代谢障碍解毒功能障碍：氨、胺、GABA等代谢 障碍而引起肝性脑病。激素灭活障碍,正常 枯否细胞(kupffer cell)1、部位：存在肝窦内2、来源：单核细胞3、作用：吞噬异物、病毒、细菌、毒素等,肝功能免疫功能障碍枯否细胞,肝功能免疫功能障碍枯否细胞,Kupffer细胞激活肝损害1、产生活性氧 2、产生细胞因子3、释放组织因子，启动凝血，肝微循环障碍,肝功能免疫功能障碍枯否细胞,内毒素肝损害1、肠道内毒素绕过肝脏入血 2、内毒素吸收入血过多3、内
7、毒素清除减少肝功能不全肠源性内毒素血症,肝星形细胞肝纤维化,HSC又称贮脂细胞，约占肝细胞总数的5，存在于Disse间隙。,肝功能不全是一个由轻到重渐进的过程，肝功能衰竭是它的晚期阶段，在临床并发症以肝性脑病与肾功能衰竭最为严重,肝性脑病,Hepatic encepholopathy,定义: 继发于严重肝病的神经精神综合征,临床表现由轻到重：,性格行为轻微改变,肝昏迷=肝性脑病？,精神错乱行为异常,昏睡,昏迷,临 床 分 期,一期（前驱期）：轻度性格、行为异常（欣快激 动或淡漠少言，可有扑翼样震颤。 二期（昏迷前期）：以意识错乱、睡眠障碍、行 为失常为主。 三期（昏睡期）：以昏睡和精神错乱为主
8、。 四期（昏迷期）：神志完全丧失，不能唤醒。,病因和分类,肝性脑病的原发病,门脉性肝硬化 重型病毒性肝炎 原发性肝癌 严重胆道感染 晚期血吸虫病,肝性脑病的分类,一、根据病程急缓：,肝性脑病,急性 肝性脑病,慢性 肝性脑病,暴发性肝炎或肝毒性药物,门脉性肝硬化或晚期血吸虫病,二、根据毒性物质进入机体的 途径不同分类：,肝性脑病,内源性肝性脑病,外源性肝性脑病,毒性物质通过受损的肝脏时未经有效解毒进入体循环,毒性物质通过分流绕过肝脏，未经解毒即进入体循环,内外源性肝性脑病区别,重症肝炎、中毒、,肝性脑病的发病机制,病理学检查显示：肝性脑病发生时脑组织并无明显特异的形态学改变,患者神经精神异常是由
9、脑组织代谢和功能障碍所致,数种假说试图揭示其奥秘,假说一 氨中毒学说 ammonia intoxication hepothesis,提出依据,80%的肝昏迷患者血氨升高,肝硬化患者口服含氨药物或进食大量蛋 白质后血氨升高，并出现肝性脑病症状及脑电图改变,一、氨中毒学说,1、肝性脑病发作时，血、脑脊液中NH32、慢性肝病或门体分流病人，高蛋白饮食或口服较多的含氮物后病情加重，而限制蛋白饮食后好转。3、动物实验：给予大量铵盐，可诱发肝脑4、Reye综合症：鸟氨酸循环中必需的某些酶 缺乏，既有血NH3升高，又并发昏迷,相关依据：,氨的清除,（1）肝脏内尿素的合成：机体主要清除形式（2）肾脏排出：以
10、铵盐的形式,鸟氨酸循环,尿素肝肠循环,尿素的肝肠循环,（3）转化为谷氨酸、谷氨酰胺,谷氨酰胺是机体一种主要的运氨形式，主要从脑、肌肉向肝、肾运氨。,中心论点,肝功能严重受损,尿素合成障碍,血氨水平升高,进入脑组织中氨增多,脑功能障碍,氨的生成与吸收增加,外源性产氨增加 内源性产氨增加,肝衰时，消化吸收功能降低，肠道细菌活跃，释放的氨基酸氧化酶和尿素酶增加 消化道大出血，血液蛋白产生大量的氨 肝衰合并肾功能障碍引发氮质血症，胃肠道的尿素增加，产氨增加,氨的清除不足,肝脏清除氨的功能减弱 肾脏排氨减少 氨经肌肉代谢减少,肝衰时，机体蛋白质分解代谢占优势及情绪紊乱、肌肉脑活动增强，产氨增多,鸟氨酸循
11、环缺乏能量供应 催化鸟氨酸循环的酶活力下降 肠腔内的氨经门-体分流直接进 入体循环,肝功不全并碱中毒，肾排酸减少，NH3生成NH4+减少，NH3排泄减少，血氨增高,慢性肝病，肌肉组织大量消耗，肌肉代氨减弱，血氨增高,“酸透析”,肝硬化病人便秘时可以用肥皂水灌肠吗？,1.鸟氨酸循环障碍,2.门-体分流氨绕过肝脏,血氨清除减少 （reduction in absorption of ammonia),Liver failure 肝衰竭,protein,NH3,NH3,urea,Blood NH3,Liver failure 肝衰竭,protein,NH3,NH3,urea,血 NH3,Shunti
12、ng Circulation 门- 体分流,Liver failure 肝衰竭,protein,NH3,NH3,urea,Blood NH3,Shunting Circulation 门- 体分流,NH3,氨对脑组织的毒性作用,1.干扰脑组织的能量代谢：,（1）进入三羧酸循环的-酮戊二酸 ，ATP产生 。,（2）NADH消耗过多，呼吸链递氢受阻，ATP产生 。,（3）抑制丙酮酸脱羧酶，使乙酰辅酶A生成减少，ATP产生 。,（4）氨与谷氨酸合成谷氨酰胺，ATP消耗。,草酰乙酸,琥珀酸,柠檬酸,-酮戊二酸,丙酮酸,乙酰辅酶A,NH3,丙酮酸脱羧酶,兴奋性神经递质减少（乙酰胆碱、谷氨酸） 抑制性神经
13、递质增多（谷氨酰胺、 -氨基丁酸）,2.使脑内神经递质发生改变,转氨酶,NH3,琥珀酸,-氨基丁酸,柠檬酸,-酮戊二酸,谷氨酸,NADH,NAD,谷氨酸脱羧酶,NH3,NH3,晚期，氨抑制GABA转氨酶,血氨增多引起肝性脑病的机制,细胞,对神经细胞膜的抑制作用,4.氨对大脑边缘系统的刺激：,大脑边缘系统由丘脑周围的大脑皮质及下丘脑组成。与人的情绪，性格有关。氨对该区域的刺激作用可解释肝性脑病的病人精神上的异常。,氨中毒学说的挑战,1. 20%肝昏迷患者血氨正常部分患者血氨恢复正常后，昏迷 程度无相应好转 3. 暴发性肝炎患者血氨水平与临床 表现无相关性,假说二 假性神经递质学说,False n
14、eurotransmitter hepothesis,提出依据,部分肝昏迷患者血氨水平与临床表现无相关性,用左旋多巴治疗可使肝昏迷患者神志迅速 恢复,中心论点,肝功能严重障碍,假性神经递质在网状结构神经突触部位堆积,神经冲动传递障碍,中枢神经系统功能障碍,昏迷,正常及假性神经递质,gut,liver,brain,Normal metabolism,酪胺 苯乙胺,Tyramine phenylethylamine,Tyrosine phenylalanine,酪氨酸,苯丙氨酸,酪胺,苯乙胺,单胺氧化酶,Tyrosine tyramine phenylalanine phenylethylamin
15、e,Liver failure,Tyramine phenylethylanine,Tyrasine tyramine phenylalanine phenylethylamine,Liver Failure 肝衰竭,Shunting 门- 体分流,Tyramine phenylethylamine, ,酪胺,苯乙胺,Tyrasine tyramine phenylalamine phenylethylamine,Liver failure肝衰竭,Shunting 门- 体分流,Octopamine phenylethanolamine,羟苯乙醇胺,苯乙醇胺,酪氨酸,苯丙氨酸,酪胺,苯乙胺,-羟化酶,FNT引起脑病的机制(possible mechanism leading to encephalopathy),
