珂立苏科室会

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1、2018/10/26,1,首先使用珂立苏，重现肺泡活力,北京双鹤现代医药技术有限责任公司,2,2018/10/26,1、双鹤药业 2、肺表面活性物质(PS)与新生儿呼吸窘迫综合症（NRDS） 3、肺表面活性物质治疗RDS 4、国际已上市PS制剂的发展及特点 5、珂立苏的介绍 6、珂立苏的使用方法,主要内容,3,2018/10/26,1、双鹤药业 2、肺表面活性物质(PS)与新生儿呼吸窘迫综合症（NRDS） 3、肺表面活性物质治疗RDS 4、国际已上市PS制剂的发展及特点 5、珂立苏的介绍 6、珂立苏的使用方法,主要内容,4,2018/10/26,双鹤有70余年制药发展历史,1939年，十八集团

2、军卫生部卫生材料厂,北京制药厂，中国医药工业支柱企业之一,1997年上市，进入资本市场,快速发展中的双鹤,5,2018/10/26,关心大众 健康民生,Care for the People Build up the Health,6,2018/10/26,遍及全国的医药销售网络 良好的医学支持和售后服务,7,2018/10/26,双鹤药业产品,大容量注射剂心脑血管用药内分泌药物儿科系列药物,凭借强劲的研发实力和质量保障体系，双鹤药业的产品线 不断丰富， 包括大容量注射剂、心脑血管用药、内分泌药 物、儿科系列药物等领域,8,2018/10/26,1、双鹤药业 2、肺表面活性物质(PS)与新生儿

3、呼吸窘迫综合征（NRDS） 3、肺表面活性物质治疗RDS 4、国际已上市PS制剂的发展及特点 5、珂立苏的介绍 6、珂立苏的使用方法,主要内容,9,2018/10/26,历史回顾,1959,1980,1985,1990,2005,1,2,3,4,5,1,1,1959,1,1、Avery和Mead提出PS缺乏是导致早产儿发生RDS的主要原因； 2、日本Fujiwara首次采用小牛肺提取PS制剂治疗早产儿RDS获得成功； 3、3项随机对照的样本临床试验证实：外源性PS制剂能降低早产儿RDS死亡率； 4、美国FDA正式批准PS制剂为临床药物，用于NRDS的治疗； 5、中国唯一的肺表面活性剂珂立苏成功

4、上市。,PS已成为欧美国家医院产房和新生儿科常备药物,10,2018/10/26,化学组成,哺乳动物PS组成基本一致 磷脂占8090%其中卵磷脂占6080%有降低表面张力作用的是含饱和脂肪酸的二棕榈酰卵磷脂(DPPC) 蛋白 约10% SP-A,SP-B,SP-C和SP-D疏水的SP-B和SP-C可促进磷脂在肺泡气液界面吸附和扩展,并有助于单分子层的形成和稳定,增强磷脂的表面活性. 中性脂类 少量(约3%),11,2018/10/26,肺表面活性物质的功能,降低肺泡表面张力 维持小气道的开放状态 预防液体向肺泡内渗出 促进黏液清除 增强免疫防御机制,12,2018/10/26,PS正常时：,吸

5、气时,呼气时,PS含量不足 功能异常时：,肺表面活性物质(PS),13,2018/10/26,新生儿呼吸窘迫综合征 Respiratory distress syndrome （RDS）,早产儿发病和死亡的主要原因 临床以进行性呼吸困难为主要表现,14,2018/10/26,RDS病理生理改变与临床表现关系,15,2018/10/26,RDS临床流行病学,发病率： 26周 90% 28周 80% 30周 70% 32周 55% 34周 25% 36周 12% 足月 12%,16,2018/10/26,RDS的危险因素,早产(28W) 出生前未使用皮质激素预防或用量不足 出生时需要插管 宫内窘迫

6、和窒息 糖尿病母亲 择期剖宫产 遗传史 多胎 男婴 注：有三个或以上危险因素者为高危患儿，建议预防用药,17,2018/10/26,1、双鹤药业介绍 2、肺表面活性物质(PS)与新生儿呼吸窘迫综合症（NRDS）介绍 3、肺表面活性物质治疗RDS 4、国际已上市PS制剂的发展及特点 5、珂立苏的介绍 6、珂立苏的使用方法,主要内容,18,2018/10/26,RDS的综合治疗,对症治疗 呼吸管理CPAP机械通气 维持内环境稳定保暖纠酸限液 维持心血管功能稳定限液消炎痛,对因治疗 肺表面活性物质替代治疗,19,2018/10/26,1、预防性治疗：生后15min内（胎龄小于28周或胎龄在28- 3

7、2周并有三个以上RDS高危因素或出生体重小于1000克）； 2、早期营救性治疗：生后2小时内； 3、营救性治疗：诊断后即用（根据胎龄、疾病严重度）。,PS替代治疗,1,疗效及影响因素,预防用药后 RDS发生率下降4050%，发病者症状减轻。 治疗用药后 5分钟内氧合显著改善，1h内FiO2可下降3040%； PiP、MAP均可下降，24小时后病情稳定；气漏，BPD发生率下降，总病死率下降。,21,2018/10/26,1、双鹤药业介绍 2、肺表面活性物质(PS)与新生儿呼吸窘迫综合症（NRDS）介绍 3、肺表面活性物质治疗RDS 4、国际已上市PS制剂的发展及特点 5、珂立苏的介绍 6、珂立苏

8、的使用方法,主要内容,22,2018/10/26,国际上市的天然PS制剂,Surfactant-TA 东京田边制药 180mg/vial 1980,牛肺灌洗液,全牛肺提取物,Survanta 美国Abbott 200mg/vial 1991,全猪肺提取物,Curosurf 意大利Chiesi 120mg/susp 1992,Alveofact 德国Thomae 50mg/susp 1993,6月龄小牛肺灌洗液,出生12-24小时内的 小牛肺灌洗液,BLSE 加拿大 50mg/vial 2002,Infasurf(CLSE) 美国Ony公司 35mg/susp 1999 珂立苏(Calsurf)

9、 中国双鹤现代 70mg/vial 2005,23,2018/10/26,不同制剂工艺比较,全肺组织匀浆工艺,全肺绞碎猪组织,离心沉淀,氯仿/甲醇提取,脂层析分离纯化,脂类溶于氯仿(去掉中性脂类),高压过滤灭菌消毒,蒸发去掉溶媒,加入等张生理盐水 制成混悬液 (80mg/ml),无菌过滤，灌注西林瓶,肺灌洗液提取工艺,新生小牛肺灌洗液,离心沉淀,氯仿/甲醇提取,分离纯化,糖盐支撑剂溶解,冷冻干燥,包装,24,2018/10/26,鞘磷脂,1、灌洗液制剂鞘磷脂（杂质）含量少。 2、全肺组织制剂含大量细胞膜源性鞘磷脂，不具有表面张力活性。,备注：将1mol磷脂液放入18x1.6cm的葡聚糖凝胶柱层

10、析，用二氯甲烷:甲醇:0.1N盐酸(30:65:5)混合液分离SP-B和SP-C，测定各组分含量,资料来源：Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000;162(4):1524-1533,肺灌洗液制剂、全肺制剂的比较,25,2018/10/26,新生动物活性磷脂效价高于成年动物,资料来源：Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2004;30:694-701,新生动物和成年动物PS主要成分的比较,26,2018/10/26,新生动物半衰期时间长，表面活性作用衰减慢,(资料来源：1 Pediatric Research 2003;54(2):185

11、-191 2 The Journal of Biological Chemistry. 1982;257(4):1805-1810),(hrs),(hrs),(mol/h/kg),新生动物和成年动物PS生物特性的比较,27,2018/10/26,1、双鹤药业介绍 2、肺表面活性物质(PS)与新生儿呼吸窘迫综合症（NRDS）介绍 3、肺表面活性物质治疗RDS 4、国际已上市PS制剂的发展及特点 5、珂立苏的介绍 6、珂立苏的使用方法,主要内容,28,2018/10/26,牛肺表面活性剂珂立苏,规格：70mg/2ml 剂量：70mg/kg,29,2018/10/26,19841987年 中国科学基

12、金课题 19871989年 国家自然科学基金课题 19861990年 国家”七五攻关”项目 1991年 北京市科技进步二等奖 1991年 东京第一届国际围产医学大会金奖 1993年 首都儿科研究所与双鹤药业签订共同开发“珂立苏”合同 1997年 卫生部新药审评中心批准“珂立苏”二类新药进行临床试验 2005年 国家药监局下发牛肺表面活性剂(珂立苏)新药证书 历时二十余年, 国内唯一肺表面活性物质珂立苏诞生,珂立苏研发历程,30,2018/10/26,珂立苏的原料来源,原料来源：新出生12-24小时的新生健康小牛肺； 有效磷脂含量高，表面蛋白含量高，表面张力活性好; 半衰期长，持续时间长，减少二

13、次给药的机会,31,2018/10/26,珂立苏的制剂工艺,制剂工艺：采用目前最先进的制剂工艺灌洗技术； 表面活性蛋白及大聚合体不受到任何破坏； 无活性的鞘磷脂含量少，临床应用单位计量小,32,2018/10/26,珂立苏的剂型特点,剂型特点：冻干粉针剂 一 独特的冻干剂型，有效的保护活性成分采用此剂型的原因:肺表面活性物质中主要成分卵磷脂在水溶液中长期放置会脱去一个脂肪链 溶血卵磷脂二 独特的冻干剂型，有效期长冷冻条件下，保存3年，冷冻18个月后再冷藏保存，仍可稳定存放18个月 （研究院实验室数据）,33,2018/10/26,理想的PS制剂,成分构成接近天然PS 电镜下大块聚合物含量构成比

14、（有效磷脂含量） 表面张力的活性鉴定(金标准),34,2018/10/26,有效活性成分接近正常人体PS,* 数据来源：中国科学院药物研究所珂立苏检测报告,35,2018/10/26,美国4个PS研究权威实验室机构 对“珂立苏”化学组成和表面张力活性评价,美国纽约Rochester大学 Notter.R.H教授 牛肺表面活性剂“CLSE”的研制人之一 美国纽约州立大学 G.Enhorning教授闭泡式表面张力仪的首创者 美国加州大学旧金山分校 J.Goerke教授肺表面活性物质的发现者Clements教授生理实验室 美国加州大学旧金山分校 S.Hawgood教授肺表面活性物质蛋白质研究的权威,

15、磷脂含量测定表面活性蛋白含量测定制剂表面张力活性评估,36,2018/10/26,国外权威机构鉴定结果： 珂立苏与国外畅销产品的品质相当,“珂立苏”的磷脂成分和表面活性蛋白含量与德国和美国研制的CLSE(Infasurf)和BLSE极为相近 “珂立苏”的表面张力特性评价为“Excellent” ，较其它商业PS制剂一样好或更好 “珂立苏”制剂的表面张力活性与美国畅销的牛源性PS制剂Survanta和Infasurf一致,37,2018/10/26,38,2018/10/26,浙江大学医学院附属儿童医院为组长单位，包括全国六大医院的珂立苏临床试验协作组对肺表面活性剂治疗新生儿呼吸窘迫综合征（RDS）的临床效果进行了系统观察。 用药组应用北京双鹤药业股份有限公司提供的冻干牛肺表面活性剂珂立苏。对照组以同样方法注入空气。,临床试验,39,2018/10/26,按统一原则分组执行，采用开放式、随机化、同步分组，分用药组及对照组。 1.诊断标准：根据病史、临床表现、胸部X光片确诊为新生儿肺透明膜病者。 2.出生后36小时内。 3.出生体重2500g。 4.病情严重程度指标：应用呼吸机，吸入氧浓度（FiO2）需0.5才能维持动脉PO250mmHg，动脉血与肺泡氧分压比值（a/APO2）0.22。 5.入选作为治疗组者需经家属同意签名后执行用药治疗。,