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1、肺癌靶向治疗及免疫治疗回顾,肿瘤三科 董玲玲 2018.8.6,第一部分：NCCN指南整理： 8类肺癌靶向药推荐用法,1.EGFR 2.ALK 3. ROS1 4. BRAF V600E 5. PD1/PD-L1 6. MET 7. RET 8. HER2,一线化疗之前检测出EGFR突变，首选厄洛替尼（Erlotinib）、阿法替尼（Afatinib）、吉非替尼（Gefitinib）治疗，也可选择奥西替尼（Osimertinib）治疗； 一线化疗过程中检测出EGFR突变，则完成化疗用药方案，或者中断化疗，使用厄洛替尼、阿法替尼、吉非替尼或奥西替尼治疗。 如果进展，则进行考虑进行EGFR耐药性检
2、测T790M检测，若T790M阳性可考虑奥西替尼治疗。如再次进展，考虑化疗或PD-L1疗法。,1 EGFR突变,1、厄洛替尼 口服150mg，每日一次。应至少在餐前1小时或餐后2小时服用，持续用药直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。如漏服，不得在下次给药前12小时内补服。 2、阿法替尼 口服40mg，每日一次。应至少在餐前1小时或餐后2小时服用，持续用药直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。如漏服，不得在下次给药前12小时内补服。 3、吉非替尼 口服250mg，每日一次。可空腹服用也可与食物同服，吞咽困难的患者可将本药片剂置于半杯饮用水（非碳酸饮料）中，无需压碎，搅拌至完全分散（约15分钟），即刻饮
3、下药液，再以半杯水冲洗杯子，饮下；也可通过鼻胃管给予该药液。 如漏服，应尽快补服，但不可服用加倍剂量；如距离下次服药时间不足12小时，不得补服。 4、奥西替尼 口服80mg，每日一次。吞咽困难的患者可将本药片剂以60ml非碳酸水搅拌分散后立即饮用，随后再以120-240ml水冲洗容器并立即饮用，分散药片时不得压碎、加热或超声。 如需经鼻胃管给药，可将本药片剂以15ml非碳酸水搅拌分散后转移至注射器，再以15ml水将分散容器中的剩余药液转移至注射器，随后经鼻胃管给药，给药后以适量的水（约30ml）冲洗鼻胃管。 如漏服一剂，无需补服，直接按原计划给予下一剂药物。,具体用法：,若一线化疗之前检测出A
4、LK重排，首选用药艾乐替尼（Alectinib）、克唑替尼（Crizotinib）或色瑞替尼（Ceritinib）； 若一线化疗过程中检测出ALK重排，则完成化疗用药方案，或者中断化疗，首选用药艾乐替尼、克唑替尼或色瑞替尼。 如果进展，可选择换用艾乐替尼、色瑞替尼或布格替尼（Brigatinib）。,2 ALK重排阳性,药物用法及用量 1、艾乐替尼 口服600mg，每日2次。应与食物同服，如漏服一剂或服药后呕吐，无需补服，直接按原计划给予下一剂药物。 2、克唑替尼 口服250mg，每日2次。胶囊应整体吞服，可与或不与食物同服。如漏服一剂，可立即补服，距离下一剂服用时间少于6小时不得补服。如服药
5、后呕吐，则无需补服，在正常时间服用下一剂即可。 3、色瑞替尼 口服750mg，每日1次。应空腹服用，进餐前后2小时内不应给药。如漏服，不得在下次给药前12小时内补服，如出现呕吐，无需额外给药，继续按计划使用下一剂量。 4、布格替尼 口服90mg，一日1次，连用7日；若耐受，7日后增至1次180mg，一日1次。若因不良反应以外的其他原因导致暂停用药14日或14日以上，重新用药时，应先按一次90mg、一日1次，连用7日，再增至之前耐受的剂量。 本药应整片吞服，不得压碎或咀嚼，可与或不与食物同服。如漏服或用药后呕吐，不得补服，之后仍按原方案用药。,具体用法,首选克唑替尼，可选色瑞替尼，用法用量参照上
6、文。,3.ROS1重排阳性,一线使用达拉非尼联合曲美替尼（Dabrafenib + trametinib）。发生进展后考虑一线化疗。 药物用法及用量达拉非尼口服150mg，1日2次（间隔12小时），曲美替尼口服2mg，一日1次，达拉非尼应于每日同一时间服用，二者均应至少于餐前1小时或餐后2小时服用。 如漏服，达拉非尼不得在下次给药前6小时补服，曲美替尼不得在下次给药前12小时内补服。,4 BRAF V600E基因阳性,PD-L1表达50%，EGFR, ALK, ROS1, BRAF阴性或未知： 一线选择帕姆单抗（Pembrolizumab）； 二线选择阿特珠单抗（Atezolizumab）、纳
7、武单抗（Nivolumab）、帕姆单抗（Pembrolizumab）。,5 PD-L1阳性,1、帕姆单抗 静脉滴注200mg，每3周1次，静脉滴注30分钟。直至疾病进展或出现无法耐受的毒性，未出现疾病进展的患者最多使用24个月。本药粉针剂50mg以注射用水2.3ml溶解，将复溶后的药液或本药注射液以0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液稀释，终浓度为1-10mg/ml。 本药粉针剂经复溶、稀释后的溶液在室温条件下保存不得超过6小时(包括复溶和稀释后的存放时间及滴注时间)，2-8条件下保存不得超过24小时(低温下保存后，应待药液恢复至室温后再使用)，且不得冷冻。 2、阿特珠单抗 静脉滴注1200
8、mg，每3周1次，首剂滴注时间为60分钟，若首剂滴注耐受，则后续滴注时间可改为30分钟。不得静脉注射(包括静脉弹丸式注射)。本药注射液20ml仅以0.9%氯化钠注射液250ml稀释。 若稀释后的药液未立即使用，可于室温条件下保存不超过6小时(包括保存放置时间和滴注时间)，或于2-8冷藏条件下保存不超过24小时，保存期间均不得冷冻或振摇。 3、纳武单抗 静脉滴注3mg/kg，每2周1次，静脉滴注时间为60分钟。本药注射液应以0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液稀释，使其最终浓度为1-10mg/ml。 稀释后的药液在室温下保存不得超过4小时(包括滴注时间)，在2-8条件下保存不得超过24小时。,
9、可使用克唑替尼，用法用量参照上文。,6MET基因扩增或MET基因14外显子跳跃突变,药物用法及用量 1、卡博替尼（Cabozantinib） 胶囊口服140mg，每日一次。或片剂口服60mg，每日一次。不可与食物同服，服药前至少2小时和服药后至少1小时内不得进食，胶囊应整粒吞服，片剂应整片吞服，二者不可相互替代。如漏服，不得在下次给药前12小时内补服。 2、凡德他尼（Vandetanib） 口服300mg，一日1次。可与或不与食物同服，不可压碎，可将其置于60ml水中搅拌约10分钟分散（不完全溶解）后立即服用或通过鼻胃管、胃造口术管给予，生育残渣可使用120ml水混合后给予。,7RET重排,药
10、物用法及用量 1、T-DM1（Ado-trastuzumab emtansine） 静脉滴注3.6 mg/kg，每21天1周期，不得静推。 本药粉针剂100mg和160mg分别以5ml和8ml无菌注射用水溶解为20mg/ml的复溶液，溶解时需轻轻旋转药瓶，不得振摇，溶解后的溶液应立即使用，如不立即使用应于2-8保存且于24小时内使用，不得冷冻； 使用时取所需量的复溶液，以0.9%氯化钠注射液250ml稀释，稀释后的溶液应立即使用，如不立即使用应于2-8保存且于24小时内使用，不得冷冻，不得使用5%葡萄糖溶液稀释。 首次静滴时间为90分钟，滴注期间及滴注后至少90分钟内应观察患者是否出现发热、寒
11、战或其他反应，如首次滴注耐受良好，则之后滴注时间为30分钟，滴注期间及滴注后至少30分钟内应进行观察。,8HER2突变,EGFR-TKI耐药的分子机制,原发性耐药 获得性耐药,原发性耐药,T790MKRAS突变：EGFR下游信号通路的关键环节。 KRAS突变及野生型患者EGFR-TKI治疗有效率分别为3%和26%。因此，KRAS突变可能与EGFR-TKI的原发性耐药有关，并可作为EGFR-TKI疗效不良的预测分子。基因测序发现多见于获得性耐药的T790M突变和MET扩增若等位基因频率足够高，也显示出与原发性耐药有关。,EGFR-TKI耐药的分子机制,在TKI耐药性的EGFR突变患者中，T790
12、M 出现的几率高达50% T790M：20外显子第790位点蛋氨酸 (M)替代苏氨酸(T)，出现了位阻效应，减弱了与EGFR的ATP结合力；T790M突变增加了EGFR- L858R突变体与ATP的亲和力，而产生对TKI的获得性耐药 T790M可直接影响药物发挥作用，当患者被检测到出现T790M 突变后，即出现对厄洛替尼耐药性现象；但当突变只出现在第19位外显子时，耐药性情况则可能出现逆转基于此现象，靶向T790M突变出现了所谓第三代治疗EGFR-TKIs耐药性药物AZD9291（奥希替尼）,原发性耐药,T790MKRAS突变：EGFR下游信号通路的关键环节。 KRAS突变及野生型患者EGFR
13、-TKI治疗有效率分别为3%和26%。因此，KRAS突变可能与EGFR-TKI的原发性耐药有关，并可作为EGFR-TKI疗效不良的预测分子。基因测序发现MET扩增与原发性耐药有关。,EGFR-TKI耐药的分子机制,获得性耐药,EGFR二次突变（如T790M突变的出现）EGFR下游信号分子活化：PI3K/AKT、PTEN、ERK/MAPK等活化 体外研究显示，PI3K的p-100a突变(PIK3CA突变）可激活PI3K/AKT通路并导致吉非替尼耐药；过表达AKT可使敏感细胞系发生耐药；PTEN缺失也可导致吉非替尼的获得性耐药。旁路激活： Met基因扩增； Her-2扩增： Her-2突变存在于2
14、%-4%的NSCLC，而Her-2扩増与过表达存在于20%-35%的NSCLC。研究发现EGFR-TKI耐药患者中Her-2扩增发生率为12%，而在未经EGFR-TKI治疗的患者中仅1%，且与T790M突变具有排他性 表型转化,EGFR-TKI耐药的分子机制,MET基因扩增,MET是HGF的受体，编码HGF酪氨酸激酶受体的跨膜区，与肿瘤的侵袭、转移和扩增有关。采用 EGFR-TKIs治疗EGFR突变的NSCLC患者，在出现耐药性后对其肿瘤标本进行遗传分析发现，MET基因出现扩增现象，同时还发现肿瘤具有上皮细胞向间充质细胞转化现象出现，说明二者可能与NSCLC 后期治疗的耐药性有关。FISH检测
15、，MET阳性肺腺癌患者较MET阴性患者具有较短的无进展生存期与总生存；MET- FISH阳性结果与NSCLC患者的生存及预后具有密切关系MET扩增发挥生物学效应主要是通过使ERBB3蛋白发生磷酸化，继而激活PI3K/AKT通路，将细胞生存信号向下游传递，并且即使在使用EGFR-TKIs时该通路依然可以发挥信号传递作用。所以如果同时使用EGFR-TKIs与MET抑制剂可能会阻断PI3K/AKT通路，利于EGFR-T KIs发挥抑制癌症进展，这可能是一个潜在的治疗NSCLC 患者获得性耐药的方向。,获得性耐药,EGFR二次突变（如T790M突变的出现）EGFR下游信号分子活化：PI3K/AKT、P
16、TEN、ERK/MAPK等活化 体外研究显示，PI3K的p-100a突变(PIK3CA突变）可激活PI3K/AKT通路并导致吉非替尼耐药；过表达AKT可使敏感细胞系发生耐药；PTEN缺失也可导致吉非替尼的获得性耐药。旁路激活： Met基因扩增； Her-2扩增： Her-2突变存在于2%-4%的NSCLC，而Her-2扩増与过表达存在于20%-35%的NSCLC。研究发现EGFR-TKI耐药患者中Her-2扩增发生率为12%，而在未经EGFR-TKI治疗的患者中仅1%，且与T790M突变具有排他性 表型转化,EGFR-TKI耐药的分子机制,BRAF V600E基因突变,部分KRAS基因为突变的
17、NSCLC患者也会对EGFR TKI耐药BRAF基因定位于人染色体7q34，编码具有丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶活性的Raf蛋白，是KRAS下游信号分子，可将信号从KRAS传至MEK1/2,CAP/IASLC/AMP联合发布更新的肺癌患者分子检测指南,本次更新的指南将分子标志物分为3类： 1.必须检测的分子标志物：包括EGFR，ALK和ROS1，对于肿瘤组织中含有腺癌成分的肺癌患者，要进行常规检测 2.应该检测的分子标志物：包括BRAF，MET，HER2，KRAS和RET，大的靶向测序panel应该包括这些基因，检测结果可以指导患者参加临床试验，但对于只能进行单基因检测的实验室，不推荐常规检测。 3.正在研究中的潜在分子标志物：目前不推荐临床常规检测。,
