抗菌药物非劣效临床试验设计技术指导原则

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1、附件 13： 抗菌药物非劣效临床试验设计技术指导原则 一、概述 （一）抗菌（一）抗菌药药物的定物的定义义 抗菌药物（antibacterial agents)是指具有杀菌或抑菌阳性、主要供 全身应用（含口服、肌注、静注、静滴等，部分也可用于局部）的各种抗 生素、磺胺药、异烟肼、吡咯类、硝咪唑类、喹诺酮类、呋喃类等化学 药物。本指导原则所涉及的抗菌药物仅指具有抗细菌作用的抗菌药物， 且符合药品注册管理办法（国家食品药品监督管理局令第 28 号）规 定的创新药物。 （二）抗菌（二）抗菌药药物的物的临临床床试验试验 抗菌药物临床试验遵循药物研究和开发的基本规律，遵循 GCP 的相关要求，探索目标适应

2、证和给药方案，包括单次给药剂量、给药 频率和治疗持续时间的优化，最终确认药物的安全性和有效性，并为 药物注册、临床应用以及说明书的撰写提供依据。简而言之，抗菌药 物临床试验包含了临床药理学研究、探索性临床治疗试验和确证性临 床治疗试验，并以确定产品上市的有效性为最终研究目的。 抗菌药物临床试验遵循抗菌药物临床试验技术指导原则的基 本要求，但并不完全局限于这些要求。目前，有良好随机对照并能充 分说明产品有效性的临床试验已经成为产品上市的前提条件。临床试 验中统计学假设检验的选择也是确保良好临床试验的关键，目前常用 的统计学假设检验类型包括优效性检验、等效性检验和非劣效性检验， 其中非劣效性检验的

3、目的是以试验药物的治疗效果在临床上不劣于阳 性对照药物的形式证实试验药物的有效性。基于抗菌药物的特点和伦 理学考虑，以阳性药物为对照的非劣效性统计假设已经成为抗菌药物 确证性临床试验中常用的比较方法，用以证明产品的有效性，但并不 拒绝其他可行的方法。 （三）本指（三）本指导导原原则则的目的及的目的及应应用范用范围围 本指导原则旨在为药品注册申请人和临床试验研究者在进行抗 菌药物的非劣效临床试验设计、实施、数据管理和分析时，提供必要 的技术指导，降低研发风险，使安全有效的抗菌药物更好更早地用于 临床治疗。 本指导原则仅适用于抗菌药物有效性的确证性临床治疗试验设 计，不适用于各种探索性临床治疗试验

4、设计。 本指导原则主要适用于全身用药的创新抗菌药物的临床试验。 局部用药等其他创新抗菌药物的临床试验也可参照执行。 二、非劣效临床试验应用条件 以阳性药物为对照的非劣效临床试验为确证性临床试验中常用 的比较方法，用以证明产品的有效性。其应用前提包括了如下要求： 已经进行并基本完成了全面的药学研究、非临床安全有效性研究， 质量可控性有一定基础，临床试验有一定的安全性保证，并已经获得 药品监督管理机构的临床试验许可； 已经进行并基本完成了比较全面的临床药效学研究，人体耐受范 围确定，人体药代动力学信息基本全面，量效关系清晰； 已经基本完成了探索性临床治疗试验，可以初步对目标病种、单 次给药剂量、给

5、药频率和治疗持续时间进行判定，但需要进一步进行 确证。 三、非劣效临床试验技术要求 （一）非劣效（一）非劣效临临床床试验试验目的目的 非劣效性试验的目的是证明试验药物的有效性，通过在确证性临 床治疗试验中试验药物的治疗效果在临床上不劣于阳性对照药物的 方式而实现。 （二）非劣效（二）非劣效临临床床试验试验阳性阳性对对照照药药物物选择选择 阳性对照药物的选择是非劣效临床试验的重要内容，一个良好的 试验需要选择恰当的阳性对照药物。阳性对照药应符合以下条件：（1） 已经获准在中国上市，其适应证与试验药物目标适应证相吻合；（2）目 前为国内公认的标准治疗药物；（3）具有严格的随机对照临床试验数 据，其

6、有效性及安全性证据充分。 （三）非劣效（三）非劣效临临床床试验疗试验疗效效评评价指价指标标 非劣效临床试验需要预先确立一个主要疗效指标。 抗菌药物临床 试验技术指导原则规定了抗菌药物临床试验的疗效指标应当根据事 先确定的临床（症状、体征）指标、非微生物学检查指标、微生物学检 查指标或其他恰当的终点指标来判断最终的结果。 疗效评价标准将取决于治疗的特定疾病及其临床和微生物学特 征，一般应从临床疗效、细菌学疗效和综合疗效三个方面分别进行评 定。在某些情况下，根据感染疾病和细菌的特征，可以仅对某一个或/ 和两个方面进行评价。临床疗效分为临床治愈和临床无效，细菌学疗 效分为清除、假定清除、未清除、假定

7、未清除、部分清除及其他等，综 合疗效仅在微生物阳性者中进行，分为痊愈和无效，且所依靠的细菌 学指标为清除和假定清除。其具体要求见抗菌药物临床试验技术指 导原则相应内容。基于此，非劣效试验时应根据研究病种及目的选 择主要疗效指标。样本量的计算应基于主要疗效指标。 （四）（四）非劣效非劣效临临床床试验统计试验统计假假设设 非劣效试验中统计推断的统计量可采用差值法或比值法，前者 是率差即绝对风险（RD），后者是率比即相对风险(RR)。由于抗菌药 物的疗效一般较高，采用 RD 或 RR 结果相近，本指导原则建议采用 差值法（如果疗效接近 100%则需要用比值法）。非劣效试验中的统计 推断可分为如下两个

8、方面： 1确证试验药物优于安慰剂 研究的统计学假设： H0:CT M1 Ha: CT M1 其中 C、T 分别表示阳性对照和试验药物的主要疗效， M1（0）取 小于阳性对照与安慰剂疗效差的 95%可信区间下限（LCL），这样确定 考虑了基于外部试验估计出的阳性对照与安慰剂疗效差的变异，是 相对保守的。 如果拒绝 H0，则有 T P C PM1 LCLM10，其中 P 为安慰 剂疗效。据此可以间接推断试验药物优于安慰剂。 2确证试验药物非劣效于阳性对照药物 所谓非劣效于阳性对照是指试验药物的疗效虽较阳性对照药物 的疗效差，但差别在临床可以接受的界限之内。 研究的统计学假设： H0: CT M2

9、Ha: CT M2 其中 M2 f M1 (0 (C P M2) (1f) (CP)，即试验药最少保持了阳性对 照疗效的倍。表示试验药疗效保持了阳性对照疗效的百(1)f(1)f 分比。f 值越接近 0 时，如果仍能得出非劣效的结论，说明试验药物的 疗效与阳性对照越相近，但 f 取的太小会使得试验所需样本量大到试 验无法进行。抗菌药物非劣效临床试验中最大取 f=0.5，即要求试验 药绝对疗效不低于阳性对照绝对疗效的 50%。 阳性对照药的疗效可根据文献报道或医学调查所得。这种调查 应委托独立调查机构执行。 另外，研究者也可以根据试验的具体情况选用其他的方法确定 非劣效界值，但在方案中必须充分论证

10、确定此界值的理论依据。 （六）非劣效（六）非劣效临临床床试验统计试验统计分析分析 非劣效性检验一般采用可信区间法，根据阳性对照组有效率试 验组有效率（即CT）的双侧 95%可信区间上限是否小于非劣效检验 界限 M1或 M2，进行统计推断。方案中或统计分析计划中应详细描述 构建CT的双侧 95%可信区间的统计学方法。 图 1 绘出了 4 个研究结果的CT的双侧 95%可信区间及其非劣 效判断结果。其注解如下： 试验 1 的结果显示试验药物非劣效于阳性对照（区间上限M2）; 试验 4 的结 果显示试验药的疗效不优于安慰剂的疗效（区间上限M1）。 （七）（七）非劣效非劣效临临床床试验试验中的中的优优

11、效性判断效性判断 图图 1. 阳性对照与试验药物的有效性的差异阳性对照与试验药物的有效性的差异 如果非劣效临床试验仅有一个主要疗效指标、且受试药为单剂 量时，允许在非劣效检验的同时进行优效性检验，而无需做校正。如 果双侧 95%可信区间上限小于 0，可进一步得出试验药优于阳性对照 的结论。 （八）随机化（八）随机化 严谨的随机化是非劣效临床试验必须遵循的基本原则，并贯穿于 临床试验的整个过程，具体规定见化学药物和生物制品临床试验的 生物统计学技术指导原则等。 （九）（九）样样本量本量 每个临床试验的样本量应符合统计学要求。临床试验中所需的 样本量应足够大，以确保对所提出的问题给予一个可靠的回答

12、。样本 量的大小通常以试验的主要疗效指标来确定。同时应考虑试验设计 类型、具体的统计分析方法等。 样本量的确定与以下因素有关，即设计的类型、主要指标的性质 （测量指标或分类指标）、临床上认为有意义的事先确定的非劣效界 值、检验方法、类和类错误的概率等。样本量的具体计算方法以 及计算过程中所需用到的统计量的估计值及其依据应在临床试验方 案中列出，同时需要提供这些估计值的来源依据。类错误概率常用 0.05，类错误概率应不大于 0.2。 （十）（十）资资料的收集料的收集 临床试验数据的收集和传送，可采用多种形式，目前较为常用的 形式为病例报告表。 从试验数据的收集到数据库的完成，均应符合药物临床试验

13、质 量管理规范（GCP）的规定，尤其是及时的数据记录、错误更正、补遗 等。这些步骤均是建立高质量数据库、完成试验计划并达到试验目的 所必需的。 （十一）（十一）试验试验方案的修改方案的修改 试验方案确定并经伦理委员会批准后，非劣效临床试验界值不 得更改，研究设计的其他方面一般情况下也不宜更改。 在试验进行过程中，如发现按原入选/排除标准难以选到合格的 病例时，需分析原因并采取相应措施，在不破盲的条件下修改原入选/ 排除标准。 对试验方案的任何修改都应在修订方案中写明。修订方案需重 新得到伦理委员会的批准。 （十二）数据管理（十二）数据管理 高质量的临床试验数据是非劣效临床试验结论科学性的根本保

14、 证。非劣效临床试验的数据管理除必须严格遵守 GCP 相关规定外， 应组成独立数据安全审核委员会对数据实施独立监管。尤其需要对 细菌学疗效在盲态下独立评价。 四、名词解释 绝对疗绝对疗效：效：治疗药物与安慰剂之间的差值。 。 五、参考文献 1.FDA：Guidance For Industry: Non-Inferiority Clinical. http:/www.fda.gov/Drugs/ Guidance ComplianceRegulatoryInformation/ Guidance /default.htm. 2010 年 3 月 2.FDA：行业指南 抗生素类药品：支持上市许可

15、的非劣效性研究 的应用. www.fda.gov/cder/guidance/index.htm .2007年10月 3.FDA:行业指导原则 抗癌药物和生物制品上市申请中临床数据 的相关指导原则要求. http:/www.fda.gov/cber/guidelines.htm 4.FDA:行业指导原则:提供药物制剂和生物制品临床有效性证明 的相关指导原则.1988 年 5 月. http:/www.fda.gov/cber/guidelines.htm 5.EMEA：非劣效性界值选择的指导原则.2005 年 7 月 25 日 6.ICH E8: General Considerations

16、For Clinical Trials 1997. 7.ICH E9: Statistical Principles For clinical Trials 1998. 8.SFDA:化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原 则. 2005 年 7 月. 9.SFDA: 抗菌药物临床试验技术指导原则（待发布） 六、著者略 七、起草说明 自 2005 年以来，国家食品药品监督管理局药品审评中心相继起 草了一系列技术指导原则，涉及药品研发及管理的各个方面，经国家 食品药品监督管理局审核后发布，发挥了阶段性指导作用。在此基础 上，国家食品药品监督管理局药品审评中心启动适应证领域技术指导 原则起草工作，并对原业已发布的指导原则进一步补充完善，且翻译 整理公布了 FDA、EMEA 等药品监督管理机构的技术指导原则，以及 开展了在此基础上的指导原则转化工作。 抗菌药物非劣效临床试验技 术指导原则为指导原则转化工作的内容之一。在起草本指导原则时， 具体有以下考虑。 本技术指导