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1、第11章 抗生素,一、-内酰胺类、青霉素类、头孢菌素类 二、大环内酯类抗生素:红霉素、罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素,三、氨基糖甙抗生素:链霉素、庆大霉素、(卡那霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素) 四、广谱抗生素:四环素、氯霉素 五、其它:林可霉素、万古霉素、杆菌肽,一、-内酰胺类抗生素(b-lactam Antibiotics),、青霉素类:天然青霉素(PG)半合成青霉素、头孢菌素类(共4代);、-内酰胺酶抑制剂;、非典型-内酰胺类。,-内酰胺类抗生素分类,History,Paul Ehrlich :建立选择性毒性概念; In 1928,Sir Alexander Fleming:苏格兰生物学家,
2、发现 Penicillium notatum可使培养的葡萄球菌裂解、死亡。但感染创口涂抹、染菌鼠喂食培养物均无效。健康动物注射:仅仅观察了毒性。停止进一步研究,但在1929年的论文中提及。,Flemings Petri Dish,Sir Alexander Fleming,抑菌圈(Zone of Inhibition),在青霉菌周围无细菌生长 抑菌圈无细菌生长是由于青霉菌产生的青霉素扩散造成,Penicillium notatum,Staphylococcus aureus,In 1939 Florey及Chain:分离获得青霉素。并证实注射Fleming的培养物有效。二战中应用。 In 19
3、45 Fleming、 Florey及Chain三人共同获得诺贝尔生理医学奖。但是,青霉素对结核病无效。 193944 A. Schatz:分离出链霉素streptomycin In 1952 S. Waksman获诺贝尔生理医学奖。,b内酰胺类抗生素 (b-lactam Antibiotics),青霉素G,头孢菌素,通过抑制细菌细胞膜上的细胞壁肽聚糖合成酶(又称青霉素结合蛋白,PBPs)的活性而阻碍细胞壁肽聚糖的合成和交联,使细菌胞壁缺损,菌体膨胀裂解、死亡。各种细菌PBPs数目、分子量不同,对-内酰胺类抗生素的敏感性也不同。哺乳动物无细胞壁,不受-内酰胺类抗生素的影响,故对机体的毒性极小。
4、,(一) -内酰胺类抗生素作用机制,(二)细菌的耐药性机制:1产生水解酶:细菌能产生-内酰胺酶(青霉素酶、头孢菌素酶等)使-内酰胺环裂开而失去活性。2酶与药物牢固结合: -内酰胺酶可迅速牢固结合广谱青霉素和第二、三代头孢菌素,使药物滞留于细胞膜外间隙而不能到达靶点(PBPs)发挥抗菌作用,此种耐药性又称“牵制机制”。,3PBPs的改变: 耐甲氧西林金葡球菌(MRSA)具多重耐药性就是由于PBPs改变引起。 4胞壁和外膜通透性改变: 使药物的透入减少而耐药。 5自溶酶缺少,(三)天然青霉素:青霉素G(Penicillin G),青霉素G(penicillin G)水溶液不稳定,室温中逐渐分解失效
5、,生成抗原性降解产物或聚合物(过敏原),应用时需临时新鲜配制成水溶液,需皮试。抗G球菌:高效青霉素G对大多数G球菌如溶血性链球菌、肺炎球菌、草绿色链球菌、多数金葡球菌等作用强大。,1抗菌谱:窄谱抗菌素(narrow spectrum),抗G杆菌:高效白喉杆菌、炭疽杆菌、破伤风杆菌均对青霉素G敏感。 抗脑膜炎球菌、淋球菌、百日咳杆菌(G 菌) :高效。 抗梅毒、钩端螺旋体:高效。,优点: 对G菌的强大杀菌作用;细菌不易产生耐药性;毒性极小。缺点:口服无效(不耐酸),需 iv 或 im;抗菌谱窄;过敏;不耐-内酰胺酶。,、青霉素G特点:,、青霉素G药动学: 不耐酸,口服吸收少,需注射给药。分布广泛
6、: 主要分布于细胞外液。能分布于各种关节腔、浆膜腔、肝、肾等组织。脑脊液中的含量较低。但炎症时,透入脑脊液的量可提高并达有效浓度。基本以原形经尿排泄,约90经肾小管分泌,10经肾小球滤过。,、青霉素G临床应用: 咽炎、扁桃体炎、猩红热;心内膜炎; 大叶肺炎; 流行性脑膜炎。治疗放线菌病、钩端螺旋体病、梅毒、回归热的首选药。与抗毒素(抗血清)合用治疗破伤风杆菌、白喉杆菌、炭疽杆菌感染。,、不良反应: 过敏反应 过敏性休克(呼吸、循环、中枢、胃肠道症状)、药疹、溶血性贫血及粒细胞减少等。过敏性休克及其救治:发生率0.0040.04%。可用0.1%肾上腺素注射液0.5ml sc或im急救,严重者加用
7、氢化可的松和抗组胺药物。 赫氏反应 治疗梅毒或钩端螺旋体病时发生。表现:全身不适、寒战、发热、咽痛、胁痛、心跳加快等,加重病情,危及生命。 肌注局部可发生周围神经炎。,青霉素过敏原因: 青霉素具有不稳定的-内酰胺环,水溶液 不稳定,可发生:、降解反应:生成青霉噻唑酸、青霉烯酸等降解产物;、聚合反应:生成高分子聚合物。 这些致敏原与体内蛋白质结合形成抗原,引 起变态反应。,(四)半合成青霉素,耐酸青霉素类 :品种: 青霉素V(苯氧甲青霉素)、非奈西林(苯氧乙青霉素)、叠氮类青霉素、环青霉素。特点:耐酸可口服,但不耐酶。抗菌谱与青霉素G相同,活性较青霉素G弱,故不宜用于严重感染。,耐酸耐酶青霉素类
8、品种:苯唑西林(oxacillin)、氯唑西林(cloxacillin)、双氯西林(dicloxacillin)、氟氯西林。特点:耐酸、耐酶,口服有效。抗菌活性不及青霉素G。主要用于耐药金葡菌感染以及需长期用药的慢性感染。,广谱青霉素类 (broad spectrum)氨苄西林(ampicillin)、阿莫西林(amoxycillin)、匹氨西林(pivampicillin)。特点:耐酸可口服,不耐酶。对G和G菌均有杀菌作用。但是对绿脓杆菌无效。临床用途:氨苄西林主要用于伤寒、副伤寒,尿路和呼吸道感染。对慢性支气管炎的疗效不如阿莫西林。,抗绿脓杆菌广谱青霉素类 羧苄西林(carbenicill
9、in)、磺苄西林(sulbenicillin)、哌拉西林(piperacillin)、替卡西林(ticarcillin)、阿洛西林(azlocillin)、呋苄西林(furbenicillin)、美洛西林(mezlocillin)特点:不耐酸,不耐酶,不能口服。广谱且对绿脓杆菌作用较强。临床用途:主要用于治疗绿脓杆菌、大肠杆菌及其他肠道杆菌的感染。,(五) 头孢菌素类抗生素(cephalosporins),第一代头孢菌素,药物:头孢噻吩(先锋霉素号)、头孢噻啶(先锋霉素号)、 头孢氨苄(先锋霉素号)、头孢脞啉(先锋霉素号)、 头孢拉定(先锋霉素VI号) 。,第一代头孢药物特点: 抗菌谱:对G菌
10、高效,包括产酶金葡菌,作用小于PG,优于第4代头孢;对部分G菌有效,作用小于第24代头孢。对绿浓杆菌、厌O2菌无效。 对G菌的-内酰胺酶稳定性差。 有肾毒性 。,第二代头孢菌素,药物:头孢孟多,头孢呋新,头孢克咯。 特点:抗菌谱:抗G菌作用 第1代头孢。但对绿脓杆菌、厌O2菌无效。对G菌产生的-内酰胺酶稳定。 肾毒性 第1代头孢。3、基本无肾毒性。4、可进入脑脊液。,第四代头孢菌素:头孢吡肟、头孢匹罗、头孢匹胺 抗菌谱和特点:1、对G 、 G均高效。对耐第三代头孢菌素的 G杆菌仍有效。2、对金葡菌、链球菌、绿脓杆菌、克雷伯菌、流杆、嗜血杆菌性肺炎等高效。3、透入脑脊液。4、无肾毒性。,头孢菌素
11、临床应用:抗严重细菌感染第一代:用于耐青霉素的金葡菌感染。口服用于轻中度呼吸道,尿路感染。 第二代:用于G菌感染。 第三代:用于尿路感染和危及生命的败血症、脑膜炎、肺炎等严重感染。第四代:对G 、 G均高效。用于金葡菌、链球菌、绿脓杆菌、嗜血杆菌性肺炎、败血症等。,头孢菌素作用特点小结: 、头孢菌素类对-内酰胺酶一代比一代稳定; 、肾毒性一代比一代低; 、抗G+菌作用一代不如一代,抗G菌作用一代比一代强; 、第四代对G 、 G的抗菌力都很强; 、第三代和第四代都能透入脑脊液; 、与青霉素类有协同抗菌作用; 、与青霉素有部分交叉耐药现象。,(六)-内酰胺酶抑制剂( Beta-lactamase
12、inhibitors),常用三种:克拉维酸( Clavulanic acid,棒酸);舒巴坦( Sulbactam,青霉烷砜);三唑巴坦(Tazobactam) 。 特点:1、抗菌谱广,但抗菌活性低。2、抑制-内酰胺酶。与青霉素类,头孢菌素类合用有协同作用,使不耐酶抗生素的抗菌谱增广,抗菌作用显著加强。,b-lactamase Inhibitors: 药物协同作用的范例,Augmentin = amoxicillin + clavulanateUnasyn = ampicillin + sulbactam,Drug Synergism:1+1 2,协同作用机制(Mechanisms of Sy
13、nergism): 1. 抑制破坏药物的酶(inhibition of drug-destroying enzyme); 2. 连续阻断作用(sequential blocking); 3.抑制其他代谢途径的酶( inhibition of enzymes in different metabolic pathways); 4. 共同作用于同一靶点(multiple drugs for same target).,go,(七)非典型的-内酰胺类,一、碳青霉烯类(泰宁/泰能)的主要特征: (1)抗菌谱最广的一类抗生素(G+、G菌、需氧菌、厌氧菌均有抗菌作用); (2)对绿脓杆菌外膜通透力强; (
14、3)最低抑菌浓度 (MIC) 与最低杀菌浓度(MBC) 接近; (4)对大多数-内酰胺酶稳定,对超广谱-内酰胺酶 (ESBL) 亦稳定; (5)有的结合GABA受体,有一定CNS毒性。,亚胺培南(亚胺硫霉素,泰宁/泰能): 特点:高效、广谱抗菌、耐酶、不耐酸。 泰宁:本品在体内易被去氢肽酶水解失活。所用者为与肽酶抑制剂西司他丁(cilastatin)的复方,称为泰宁/泰能(tienam),稳定性好,供静脉滴注。仅少量进入脑脊液。 抗菌谱:G+菌(包括MRSA),G菌(包括绿脓,军团菌等),厌O2菌均极有效。,泰宁临床应用:多种细菌、需氧/厌氧菌的混合感染,尚未确定病原菌前的早期治疗。G+菌、G
15、菌、厌氧菌所致的呼吸道感染、胆道感染、泌尿系统和腹腔感染、皮肤软组织、骨和关节、妇科感染等。 泰宁副作用:1) 过敏反应:药疹、瘙痒、荨麻疹。2 )胃肠道反应:恶心、呕吐、腹泻。3 )肝脏副作用:ALT升高等。,二、单环-内酰胺类抗生素,氨曲南(噻肟单酰胺菌素): 1、窄谱: 对G菌作用强,对绿脓杆菌有效,但军团菌,厌O2菌耐药。 2、耐药性: 耐药菌发展慢。 3、应用:G杆菌所致严重感染,-内酰胺类抗生素要求:1掌握-内酰胺类抗生素的抗菌机制及耐药机制。2掌握天然青霉素的主要抗菌谱、体内过程的特点、临床应用及不良反应。3掌握各类半合成青霉素的抗菌作用特点。4掌握一四代头孢菌素的抗菌作用特点及相互区别。5熟悉-内酰胺酶抑制剂的作用特点。,二、大环内酯类抗生素( Macrolides),大环内酯类抗生素,代表药物:红霉素(Erythromycin) 药物:红霉素、罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素、麦迪霉素、乙酰螺旋霉素。 抗菌机制:抑菌抗生素。与细菌核糖体50s亚基结合,抑制转肽作用和mRNA的移位,阻碍细菌蛋白质合成。产生速效抑菌作用。,