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1、发布日期 20140213 栏目 化药药物评价临床安全性和有效性评价 标题 对 PPI 光学异构体药理毒理研究评价的讨论 作者 笪红远 部门 药理毒理学部 正文内容 对对 PPI 光学异构体药理毒理研究评价的讨论光学异构体药理毒理研究评价的讨论 药理毒理学部 笪红远 光红梅 孙涛 王庆 利 随着对手性药物认识不断深入和不对称合成技术、拆分技术的发展，手 性药物市场逐年扩大，手性药物已经成为新分子实体研究开发的重要方向， 质子泵抑制剂（proton pump inhibitor, PPI）的光学异构体也陆续获得批准 上市。本文主要就 PPI 光学异构体的药理毒理内容和现阶段的注册申请评价 思路进
2、行讨论。 一、一、PPI 及其光学异构体的研发及其光学异构体的研发 自 1988 年首个 PPI 产品奥美拉唑问世，酸相关性疾病的治疗发生了巨 大的变革。数十年的经验证明，仅有抗酸药并不能使溃疡病得到完全愈合， 20 世纪 90 年代起开创的抗幽门螺杆菌（Helicobacter Pylor，HP）治疗已 成为治疗消化性溃疡的首选治疗，抗 HP 治疗中最主要的药物是 PPI，其使 消化性溃疡愈合率明显提高，复发率与并发症显著减少。兰索拉唑是第二个 上市的质子泵制剂，其生物利用度较奥美拉唑提高 30%，可作用于 H+/K+- ATP 酶的 3 个部位，亲脂性较强，可迅速透过壁细胞膜转变成衍生物而
3、发挥 作用；后续上市泮托拉唑在吡啶环和苯并咪唑环上的取代基团与奥美拉唑及 兰索拉唑有所不同，从而决定了它在生化、药代动力学和药理学性质的差异， 使其具有更强的选择性和特异性；雷贝拉唑、爱普拉唑等 PPI 因其各自特点 丰富了临床用药选择。 临床上最初使用的 PPI 为含两种异构体的消旋体混合物。人体摄入消旋 体化合物后，由于机体内药物代谢酶和受体可对其中一种异构体有特殊作用， 故两种成分的异构体在药代动力学与药效学上可能完全不同，药理学上将两 者中活性较强者称为优势构型，而另一者则被称为劣势构型。手性科学的进 展推动了手性药物研究，随着对手性药物认识不断深入和不对称合成技术、 拆分技术的发展，
4、手性药物市场逐年扩大，手性药物已经成为新分子实体研 究开发的重要方向。2002 年全球畅销 500 种药物中手性药物占 289 种，达 59%；随手性技术日臻成熟，手性药物以前所未有的惊人速度迅猛发展，手 性药物占总药物的比例将增加至 80%左右；2010 年单一对映体的市场达到 2500 亿美元1。市场和临床需求也为手性药物的研究起到积极推动作用，我 国制药企业亦越来越重视手性药物的研发，在已有分子实体上运用合成技术、 特定的拆分技术，或使其主力产品升级换代、或增强原产品活性，或使开发 的光学异构体具有更好的疗效和安全性2。PPI 光学异构体随手性药物研究 技术进步而得到了发展，PPI 通过
5、开发光学异构体，多可以优化 PPI 的药代 动力学特点，带来抑酸效果、药物相互作用、个体差异等方面的优势，比如 埃索美拉唑和右旋兰索拉唑。 埃索美拉唑是奥美拉唑(S)-型异构体即左旋奥美拉唑，同奥美拉唑消旋 体、右旋异构体比较发现,埃索美拉唑的肝脏首过消除低、内在清除慢、血药 浓度和生物利用度比奥美拉唑或右旋异构体高，因此使胃内 pH 升高持续时 间更长，抑酸作用更强、更持久；奥美拉唑主要通过 CYP2 C19 代谢，由于 CYP2 C19 的基因多态性使 PPI 代谢存在较大的个体差异和药物相互作用， 这样奥美拉唑消旋体药动学存在明显的个体差异；而埃索美拉唑代谢途径不 同，通过 CYP3A4
6、 代谢的比例更大，受 CYP2 C19 基因多态性影响较小， 因此个体差异及药物相互作用小。 右旋兰索拉唑是兰索拉唑的（R)-型异构体，右旋异构体抑制胃酸作用 与左旋异构体等效，但左旋异构消除迅速，右旋异构体消除率明显低于左旋 异构体及消旋体，口服消旋体后，右旋异构体的 AUC 是左旋异构体的 5 倍， 兰索拉唑口服途径是主要的循环对映体是其右旋异构体，占血浆 AUC 8085%；由于左旋异构体在体内被迅速清除，与左旋异构体相比，右旋异 构体具有更好的药代动力学和药效学特性，且在体内右旋异构体不会转化为 左旋异构体；右旋异构体比消旋体具有更高的药物暴露量，具有更优的药代 动力学特性，从而发挥更
7、强、更持久的抑酸作用。 陆续上市左旋泮托拉唑、右旋雷贝拉唑等光学异构体。 二、二、PPI 光学异构体药理毒理研究评价光学异构体药理毒理研究评价 PPI 光学异构体目前国内注册申请尚无原研产品，都是国外已经许可上 市产品的仿制，由于这些产品的文献报道内容不系统，国内申请者对于 PPI 光学异构体注册申报资料的要求内容理解上存在差异，使得申请者不能顺利 完成注册申请评价过程。比如因缺乏系统的基础研究和/或临床研究及文献资 料支持其立题合理性、缺乏光学异构体与其对映体和/或消旋体的比较研究等 问题，2011 年 CDE 针对 PPI 光学异构体技术评价召开了专题讨论会，包括 药学、药理、药代、毒理和
8、临床方面的专家参加会议，会议达成的评价共识 作为目前 PPI 光学异构体技术评价的主要参考。已上市 PPI 的光学异构体， 需要提供充分的非临床研究数据支持其立题。 药品注册管理办法对光学异构体按 1.3 类要求进行管理，要求的申 报资料“应当报送消旋体与单一异构体比较的药效学、药代动力学和毒理学 （一般为急性毒性）等反映其立题合理性的研究资料或者相关文献资料。在 其消旋体安全范围较小、已有相关资料可能提示单一异构体的非预期毒性 （与药理作用无关）明显增加时，还应当根据其临床疗程和剂量、适应症以 及用药人群等因素综合考虑，提供与消旋体比较的单一异构体重复给药毒性 （一般为 3 个月以内）或者其
9、他毒理研究资料（如生殖毒性）”。 专题会评价共识认为：非临床方面应以比较研究为主，以药代动力学研 究为主线，根据药代动力学比较研究结果来确定、设计后续相关的研究内容； 药代动力学方面应明确左旋体、右旋体和消旋体在体内的比较代谢特征，左 旋和右旋体之间是否转换等；有效性研究需要在有代表性的动物模型上比较 左旋体、右旋体和消旋体的药效学特点；安全性试验要求提供系统的毒理数 据，包括可能需要提供生殖毒性、遗传毒性试验数据；可参考已上市消旋体 的毒理学试验设计思路，按新药毒性试验指导原则要求进行试验。如果体内 行为存在明显差异还需要考虑进行其他方面的研究；此外，还需考虑药物相 互作用研究。 伴随手性药
10、物的研发，研究和揭示手性药物与生物体或生物大分子的相 互识别作用规律，帮助发现和发展手性药物，如进行不同对映体异构体分子 与蛋白质或酶、核酸、细胞表面受体作用的立体选择性探索研究，不同光学 异构体的药效和毒性的差别和机制，立体选择性的药代动力学。研究与评价 互为联系，不可分割，研究充分才能具备和提供可评价的资料。评价手性药 物虽然迫切需要明确的标准，但要在积累经验、逐步提高认识的过程中建立 和发展手性药物的有效性和安全性的评价方法。 三、小结三、小结 生物大分子（如体内酶、受体、抗体等）或它的活性部位具有立体选择 性，要求与它相互作用的生物活性分子（如神经递质、激素、药物、毒物等） 也要具有与
11、其相适应的立体化学条件，因此手性药物的研发成为提高临床医 学治疗效果的手段之一。当前国际国内手性药物研发成为热点之一，对于研 究和评价的要求在不断提高认识。 参考文献参考文献： 1、The devolopmnet of research of chiral drugsJ.Chin Pharm Inf,2007,23(12):7-9 2、对手性拆分药物药理毒理研究评价的几点认识 http:/ 2012.11 3、桥接性研究在药物创新中的应用 孙涛 2013 CDE 讲习班讲稿 4、手性药物的研究发展和进展及开发应用中国现代应用药学杂志2009 年 6 月 备注 对 PPI 光学异构体药理毒理研究评价的讨论
