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1、细菌对抗生素的耐药机制,学 生：X X 指导老师：X XX,抗菌药物作用机制,细胞壁：青霉素类、头孢类、糖肽类（万古霉素）、碳青霉烯类、磷霉素、环丝霉素等 细胞膜：多粘菌素B、多粘菌素E、达托霉素、两性霉素B、制霉菌素、米康唑、酮康唑等 核酸合成：喹诺酮类、甲硝唑、利福霉素类、灰黄霉素、呋喃类、新生霉素等 蛋白质合成：核糖体（大环内酯类、氯霉素、林可酰胺类、链阳菌素类）、核糖体（氨基糖苷类、四环素）、夫西地酸等 叶酸代谢：磺胺药、甲氧苄氨嘧啶,抗菌药物作用机制,-内酰胺类糖肽类,甲氧苄氨嘧啶 磺胺,多粘菌素类 达托霉素类,喹诺酮类,利福霉素类,大环内酯类 氯霉素 林可酰胺类,氨基糖苷类,四环素
2、,细菌耐药分类,固有耐药：由染色体基因决定，代代相传。 如：肠道G-杆菌对青霉素；铜绿假单胞菌对多数抗菌药；氨基糖苷类对厌氧菌。链球菌对氨基糖苷类。获得耐药：抗生素压力下诱导，受多种调控因子调控的适应性反应。由质粒、噬菌体传递。,G+菌与G-菌细胞壁区别,成分 G+含大量的肽聚糖、磷壁酸；脂肪含量为1%-4%。 G-含大量脂多糖、极少肽聚糖，脂肪含量11%-22%。 结构 G+较厚，厚度为2080nm，结构较简单； G-较薄，厚度为10nm， 结构较复杂，分为 外壁层（3层，最 外脂多糖，中间磷脂层 ，内层脂蛋白）和 内壁层（含少量肽聚糖）。,获得性耐药机制,1、灭活酶、钝化酶：占耐药原因的8
3、0%，能水解或修饰抗生素。如氨基糖苷酶化学修饰：O-磷酸转移酶（APH），O-核苷酸转移酶（ANT）和N-乙酰基转移酶（AAC）对关键位点的修饰阻断了抗生素与16S rRNA结合，是大部分临床分离菌株产生耐药性的原因。 2、改变靶位蛋白：占耐药原因的12%，使抗生素脱靶。 3、膜通透性：细胞壁，孔蛋白基因缺失或表达下降（铜绿假单胞菌）。 4、外排泵：据氨基酸序列的同源性分5个主要超家族：ATP结合盒超家族（ABC）、多药及毒性化合物外排家族（MATE）、耐药节结化细胞分化家族（RND）、小多重耐药家族（SMR）、主要易化子超家族（MFS）。具外排机制的致病菌：铜绿假单胞菌、不动杆菌、链球菌、金
4、黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、空肠弯曲杆菌等。因外排引起耐药的抗菌药：四环素类、氟喹诺酮类、大环内酯类、氯霉素、-内酰胺类。如四环素类、喹诺酮类能诱导细菌的主动外排，耐药率高。四环素特异性外排泵是MFS家族蛋白。,G+菌与G-菌的外排泵,A diagrammatic comparison of all the families showing their source of energy and examples of drugs and compounds that serve as a substrate are shown. Nat Rev Microbiol. 2006;4（8）：629
5、36.,获得性耐药机制,5、生物被膜：又称菌膜，指细菌吸附于惰性物体如生物医学材料或机体粘膜表面后，分泌多糖基质、脂蛋白等多糖蛋白复合物，使细菌相互粘连并将其自身克隆聚集缠绕其中形成的膜样物。,获得性耐药机制,6、SOS网络反应： 细菌瞬时突变的重要调节因子。应力传感器RecA （红色椭圆）激活SOS调节器LexA （蓝色椭圆），诱导SOS效应子包括容易出错的DNA聚合酶（绿色圆圈），绕过容易出错的修复期间突变的DNA损伤。 激活信号通路，启动网络防御。如：细菌内源性H2S、NO气体，激活氧化压力系统（ROS）产生游离OH，诱发转录、翻译水平的下游效应。,Targets for Combati
6、ng the Evolution of Acquired Antibiotic Resistance， Biochemistry， 2015 （54）： 3573-82. 陈代杰. 细菌耐药性与抗生素增效剂开发,上海应用技术学院学报, 2016.,获得性耐药机制,7、基因水平转移：转化（transformation）、噬菌体转导（transduction）、质粒接合（conjugation）等参与 使耐药基因在不同种属的细菌间播散，导致耐药性以飞快的速度蔓延。,Targets for Combating the Evolution of Acquired Antibiotic Resistan
7、ce， Biochemistry， 2015 （54）： 3573-82.,获得性耐药机制,整合子是细菌质粒、染色体或转座子的一种遗传结构，可将重组耐药基因在细菌间不断播散，导致细菌产生多重耐药性。整合子依据整合酶不同分为6类，在临床上以I类常见。I类整合子由三部分组成，两端为高度保守序列（conserved sequence， CS），中间1个或多个外来插入基因盒组成可变区。I类整合子可变区中发现的耐药基因盒已超过80种，其编码产物可使细菌对几乎全部常用抗菌剂耐药。,Targets for Combating the Evolution of Acquired Antibiotic Resi
8、stance， Biochemistry， 2015 （54）： 3573-82.,肠球菌对达托霉素的耐药机制,心磷脂微结构域从隔膜转移抗生素（黑色箭头）。磷脂合成酶（心磷脂合酶、甘油磷酸二酯酶）的调节实现抗性表型。 带正电荷的达托霉素/钙复合物与细胞膜的静电排斥。,Mechanisms of antibiotic resistance in enterococci, Expert Rev Anti Infect Ther, 2014(12): 1221-36.,磷霉素的耐药机制,MurA突变并过表达，细胞壁合成在第一步终止。 进入细胞后，被FosX水解，或被FosA 、FosB修饰。 被Fo
9、mA 、 FomB磷酸化。,Resistance to antibiotics targeted to the bacterial cell wall, Protein Sci, 2014(23): 243-59.,喹诺酮类药物耐药机制,Mechanism of quinolone action and resistance, Biochemistry, 2014(53): 1565-74.,（3a）在G-菌中孔蛋白的低表达降低了药物摄取。 （3b）外排泵过表达降低了药物在细胞中的滞留。 （1）回旋酶和拓扑异构酶IV的突变削弱药物作用。 （2a）Qnr蛋白（黄色）降低拓扑异构酶-DNA结合，减
10、少喹诺酮类药物对酶-DNA复合物免的影响。 （2b）Aac-Cr氨基糖苷乙酰转移酶，乙酰化环丙沙星和诺氟沙星C7环上的游离氮，降低活性。 （2c）诱导表达外排泵，降低了细胞中药物浓度。,革兰阴性菌对多粘菌素的耐药机制,1、脂多糖脂质A合成：3个基因lpxA，lpxC，lpxD突变或缺失 2、脂多糖脂质A修饰：带正电荷的氨基阿拉伯糖添加到脂质A上降低其电负性。pmrCAB介导的磷酸乙醇胺修饰导致脂多糖结构改变。 3、质粒携带的耐药基因mcr-1：Mcr-1蛋白属于磷酸乙醇胺转移酶家族中的一员，mcr-1基因表达可将磷酸乙醇胺组装到脂质A上，多粘菌素敏感性明显下降。质粒mcr-1也介导多粘菌素耐药
11、在菌株间的高效播散。 4、荚膜多糖：细胞壁表面一层松散的粘液物质，成分因不同菌种而异，主要由葡萄糖与葡萄糖醛酸组成的聚合物，也含多肽与脂质。阻止多粘菌素与细菌表面结合，从而保护脂多糖不受其破坏。也激活其他保护措施，包括表面电荷改变等。 5、外排泵系统：acrAB、kpnEF,陈浩俊, 多重耐药革兰阴性菌对多黏菌素的耐药机制,中国感染与化疗杂志, 2017.,铜绿假单胞菌耐药机制,ESBLs：临床PA可检测到32种ESBLs，可分为八个群：TEM，SHV，CTX-M，PER，VEB，GES，BEL以及OXA型。-内酰胺酶抑制剂、碳青霉烯类是治疗首选。 AmpC酶：广泛播散于肠杆菌科，非发酵菌中也
12、有发现，比ESBLs的底物谱更广。PA中的AmpC酶具有被-内酰胺类抗菌药物（特别是第3代头抱菌素）诱导合成的特性，导致AmpC酶大量表达。对第1、2、3代头孢菌素、头孢霉素类、-内酰胺酶抑制剂耐药。对第4代头孢菌素、碳青霉烯类敏感，可被邻氯西林抑制。 MBL：简称金属酶，PA中MBL具有稳定且高效的碳青霉烯类水解活性。对除了单环外几乎所有的-内酰胺类、碳青霉烯类耐药。对氨基糖苷类、金属鳌合剂EDTA敏感。,杨莹,铜绿假单胞菌耐药机制的研究进展, 中国城乡企业卫生, 2014.,铜绿假单胞菌耐药机制,靶位改变：-内酰胺类抗菌药物可特异性地与细菌细胞膜上的靶位结合，干扰细胞壁肽聚糖合成，最终导致
13、细菌死亡。由于这些靶位能与青霉素结合，故称之为青霉素结合蛋白（penicillin binding protein， PBP）。PA能改变其PBP结构，从而降低了与-内酰胺类抗菌药物的亲和力。 外膜通透性：PA的外膜上没有大多数G-菌具有的高渗透性孔蛋白，对小分子物质的渗透速度仅为典型孔蛋白通道的1%。Opr具有特异性，如OprD2缺失或表达降低会使亚胺培南进入减少。 外排泵：底物诱导外排泵基因过表达，甚至某些只在底物诱导下才能表达。PA耐药细胞膜上形成4种外排系统，MexAB-OprM，MexCD-OprJ，MexEF-OprN，MexXY-OprM。其中，MexAB-OprM最具临床意义，
14、造成PA对多种抗菌药物天然耐药。抗菌药物广泛使用，外排泵底物及类型将越来越广泛。,杨莹,铜绿假单胞菌耐药机制的研究进展, 中国城乡企业卫生, 2014.,铜绿假单胞菌耐药机制,生物膜（Bacterial biofilm， BBF）：PA的BF生成胞外粘液多糖，是重要致病因子，与慢性呼吸道感染密切相关。BF中藻酸盐使细菌牢固粘附于上皮细胞表面形成菌膜，抵抗宿主免疫系统的攻击及抗菌药物作用。,杨莹,铜绿假单胞菌耐药机制的研究进展, 中国城乡企业卫生, 2014.,细菌生物被膜相关感染防治 抑制BBF形成：大环内酯类（红霉素、阿奇霉素、克拉霉素等）可抑制多糖蛋白复合物合成酶，破坏BBF结构，促进其他
15、药物渗透 对形成稳态的BBF:用能通过膜的杀菌剂来治疗。 BBF形成初期（72小时）：使用大剂量、渗透性强的敏感抗生素治疗，如氟喹诺酮类 。 控制生物医学材料相关感染：如呼吸机导管，应加强护理、尽早撤机、注意引流、防止口腔及胃腔内定植菌进入呼吸道。 联合用药：氟喹诺酮类、克林霉素类、利福霉素类。？,多重耐药菌风险评估及治疗策略,2012年甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌肺炎诊治与预防专家共识 2014年中国产超广谱-内酰胺酶肠杆菌科细菌感染应对策略专家共识 2017年广泛耐药革兰阴性菌感染的实验诊断、抗菌治疗及医院感染控制：中国专家共识 2015年多重耐药菌医院感染预防与控制中国专家共识,谢谢聆听！欢迎指正！,
