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1、抗菌药物的合理应用,细菌的生命力到底有多强？,加州“铁矿山”自19世纪就已经开始开采矿石。由于矿石采自一个活火山附近，矿石开采把大量的硫化物和砷等有毒物质带到地面。令人惊讶的是，人们在矿石废料堆积的湖泊里，发现了大量的微生物生活于富含硫酸的湖水中。这些顽强的生命依靠硫和铁的化合物生活。,左侧的细菌是在格陵兰一条冰川下方2英里(约合3公里)处的冰层中发现的，它是迄今为止发现的体积最小的微生物。这种生有类似尾巴的鞭毛，最适合在冰层微小的纹理中移动。宾夕法尼亚州大学的研究人员报告说已成功让这种细菌苏醒过来，在此之前，这种细菌估计已沉睡了12万年。,自然界微生物,抗生素（抗生物质）,耐受和抵御 外来抗
2、生物质 侵入的能力 （耐药）,微生物间的抗生现象与细菌耐药性的产生,细菌耐药这种自然现象能被多种因素放大和加速，包括人类的实践活动。大量使用抗菌药迫使细菌要么适应，要么死亡，这种现象被成为“选择性压力”（selective pressure）。,当抗菌药被不正确地使用使用时间过长或过短、应用剂量过低、不适当的抗菌谱、或用于错误的疾病，病原体为了生存，被迫产生一些使药物失活的酶、改变膜通透性阻滞药物进入、制造出相应的灭活物质、改变药物靶结构、或改变原有代谢过程，从而使细菌适应和复制的能力大大提高，形成“耐药性”。,人类大量使用抗菌药物,微生物 改变生物合成功能， 加强防御能力,是导致细菌、真菌、
3、病毒等微生物 对抗菌药物产生耐药性的主要原因!,新型抗菌药对 付,耐药 致病菌,进一步 耐药,出现,多重 耐药菌,临床常见致病细菌基本知识,金黄色葡萄球菌感染,葡萄球菌,葡萄球菌是革兰氏阳性球菌的代表。 金黄色葡萄球菌是人类化脓感染中最常见的病原菌，可引起局部化脓感染，也可引起肺炎、心包炎等，甚至败血症、脓毒症等全身感染。 凝固酶阴性的葡萄球菌毒力低，为条件致病菌，感染后症状不典型，且呈现多重耐药现象，给临床诊断和治疗带来一定困难。 外科感染的最常见的病原菌之一。,（二） 革兰阳性球菌临床分离率呈上升趋势,临床主要分离菌种构成比在20世纪8090年代主要以革兰阴性细菌占优势，近10年来革兰阳性
4、致病球菌临床分离率呈上升趋势，一些条件致病菌也成为了重要病原菌，特别是在儿科感染性疾病中，革兰阳性致病球菌已成为临床主要优势分离菌种。,2002年国家细菌耐药性监测网 临床主要分离菌种构成比,在葡萄球菌中，耐甲氧西林金葡菌（MRSA）所占比例逐渐增多。 这种多重耐药金葡菌是经过长时间演化而成的。表现出几个特点：1) 高抗药性 强力抗生素和抗菌药物对该菌都不具杀菌作用, 具有强抗药性； 2)具有致命性 该菌可释放致命性物质，即产生一种可溶性蛋白(PSMs), 有“分子炸弹”之称, 由其引起的感染病死率就大大地增加； 3)还可摧毁人体免疫系统, 其效力甚至高于HIV。 可能原因是广谱抗生素（尤其是
5、头孢3代）和喹诺酮类被广泛使用。,耐甲氧西林金葡菌（MRSA）,链球菌感染,链球菌(Streptococcus)是化脓性球菌的另一类常见的细菌，革兰氏阳性球菌。 属于芽孢杆菌纲，乳杆菌目，链球菌科。广泛存在于自然界和人及动物粪便和健康人鼻咽部。医学上重要的链球菌主要有化脓性链球菌、草绿色链球菌、肺炎链球菌、无乳链球菌等。,1.化脓性炎症 由皮肤伤口侵入，引起皮肤及皮下组织化脓性炎症，如丹毒、疖痈（第二位），蜂窝组织炎（第二位），等。沿淋巴管扩张，引起淋巴管炎，淋巴腺炎，败血症等，经呼吸道侵入，常有急性扁桃腺炎、咽峡炎，并蔓延周围引起脓肿、中耳炎、乳突炎、气管炎、肺炎等。 2猩红热 由产生致热外
6、毒素的A族链球菌所致的急性呼吸道传染病，临床特征为发热、咽峡炎、全身弥漫性皮疹和疹退后的明显脱屑。 3超敏反应性疾病 风湿热 由A族链球菌的多种型别引起，临床表现以关节炎、以肌炎为主。 急性肾小球肾炎 由链球菌的M蛋白所产生的相应抗体形成的免疫复物沉积于肾小球基底膜，造成基底膜损伤，属于第型变态反应。,肠球菌感染,肠球菌,肠球菌为革兰阳性（G+）球菌,广泛分布于自然环境及人和动物消化道内 。 在需氧革兰阳性球菌中，它是仅次于葡萄球菌的重要院内感染致病菌 ，不仅可引起尿路感染、皮肤软组织感染，还可引起危及生命的腹腔感染、败血症、心骨膜炎和脑膜炎 。,大肠埃希菌,大肠埃希菌,革兰氏阴性短杆菌，大小
7、0.513微米。 菌毛、 鞭毛，能运动 。 能发酵多种糖类产酸、产气 。 大肠杆菌是人和许多动物肠道中最主要且数量最多的一种细菌，主要寄生在大肠内。它侵入人体一些部位时，可引起感染，如腹膜炎、胆囊炎、膀胱炎及腹泻等。,*产超广谱酶（ESBL）大肠杆菌对多数头孢类耐药 * -内酰胺酶抑制剂（克拉维酸、舒巴坦、三唑巴坦）和头霉素类对其有一定活性 * 对碳青霉烯类敏感,铜绿假单胞菌感染,外科感染的常见病原菌,青霉素的发现获得了1945年诺贝尔生理学和医学奖,弗莱明 Sir Alexander Fleming 英国 伦敦大学 1881年-1955年,弗洛里 Sir Howard Walter Flor
8、ey 英国 牛津大学 1898年-1968年,钱恩 Ernst Boris Chain 英国 牛津大学 1906年-1979年,抗菌药物时间依赖性抗菌药物和浓度依赖性抗菌药物 基本概念： 抗菌后效应（PAE)：将细菌暴露于浓度高于MIC的某种抗菌药后，停药后，抗生素在机体内的浓度低于最低抑菌浓度MIC或者被机体完全清除，细菌在一段时间内仍处于持续受抑制状态。 最小抑菌浓度（ MIC）：特定环境下孵育24小时，可抑制某种微生物出现明显增长的最低药物浓度即最小抑菌浓度。 曲线下面积（AUC）： 指药物从零时间至所有原形药物全部消除这一段时间的药-时曲线下总面积，反映药物进入血循环的总量。,（g/m
9、L）,MIC,Time above MIC,使40-50%的给药间隙时间的血药浓度能维持在细菌的MIC以上（TMIC在40-50%），临床疗效为最好。,Time above MIC,时间依赖型抗生素,Time,Conc.,Cmax = Peak,MIC,PAE,- RD Moore et al, J Infect Dis 155:93-9, 1987 - DN Gilbert, Antimicrob Agents Chemother 35:399-405, 1991 - DP Nicolau, Infection 29 (Suppl 2:11-5, 2001,AUC,浓度依赖型抗生素,时间依赖
10、性抗菌药物：时间依赖性抗生素其杀菌效果主要取决于血药浓度超过所针对细菌的最低抑菌浓度(MIC)的时间，与血药峰浓度关系不大。故其投药原则应缩短间隔时间，使24小时内血药浓度高于致病菌MIC至少40-50%。 代表药物：内酰胺类、大环内酯类（阿奇除外）、万古霉素浓度依赖性抗菌药物：有较长的抗生素后效应，因此这类药物临床疗效的关键是提高药物浓度，所以给药的关键是剂量，给药的时间间隔也逐渐转向一天一次疗法。代表药物：喹诺酮类及氨基糖苷类,杀菌剂和抑菌剂杀菌药：具有杀灭细菌作用的的抗菌药。抑菌药：仅具有抑制细菌生长繁殖而无杀灭细菌作用的抗菌药。抗菌药按其对细菌的作用可分为四大类： 第一类为繁殖期杀菌药
11、，如青霉素类、头孢菌素类、糖肽类； 第二类为静止期杀菌药，如氨基糖苷类、多黏菌素类、喹诺酮类； 第三类为速效抑菌剂，如大环内酯类、四环素类、氯霉素类； 第四类为慢效抑菌剂，如磺胺类。人民卫生出版社 ，药理学480,（一） 内酰胺抗生素的分类,青霉素类抗生素,+,+,广,广,谱,谱,不,不,抗,抗,P,P,A,A,氨,氨,苄,苄,西,西,林,林,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,阿,阿,莫,莫,西,西,林,林,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,广,广,谱,谱,抗,抗,P,P,A,A,哌,哌,拉,拉,西,西,林,林,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,阿,阿
12、,洛,洛,西,西,林,林,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,替,替,卡,卡,西,西,林,林,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,头孢菌素类,头孢菌素分为4代，各有所长，各有所短，并非一代更比一代强。,棒酸（Clavularic Acid)舒巴坦（Sulbactam 他唑巴坦（Tazobactam),目前上市的复合制剂有,氨苄西林-舒巴坦：优立新、舒氨新阿莫西林-克拉维酸：安灭菌 替卡西林-克拉维酸：特美汀头孢哌酮-舒巴坦： 舒普深哌拉西林-他唑巴坦：特治星,-内酰胺酶抑制剂, 内酰胺酶抑制剂,肠杆菌科 + + + + + 绿脓雷 + + + + 不动杆菌 肠球菌 +
13、+ + + + 嗜麦芽窄食 + + 中枢感染 + +,氨苄西林 阿莫西林 替卡西林 头孢哌酮 哌拉西林 舒巴坦 克拉维酸 克拉维酸 舒巴坦 他唑巴坦,碳青霉烯类抗生素,碳青霉烯类抗生素对各种革兰阳性球菌、革兰阴性杆菌（包括铜绿假单胞菌）和多数厌氧菌具强大抗菌活性，对多数内酰胺酶高度稳定。 但对甲氧西林耐药葡萄球菌和嗜麦芽窄食单胞菌等抗菌作用差。 常用药物：亚胺培南/西司他丁、美罗培南和帕尼培南/倍他米隆,氨曲南（Aztreonam）对G-菌作用强。,抗菌谱较窄，对G+菌几乎无抗菌作用。,可用于经验性治疗铜绿假单胞菌感染,单环类-内酰胺类,对-内酰胺类抗菌药物过敏者，可选用克林霉素预防葡萄球菌、
14、链球菌感染，可选用氨曲南预防革兰氏阴性杆菌感染。必要时可联合使用。,卫办医政发200938号,头霉素,是由头相霉素（Cephamycin C)经半合成而得的一类抗生素，其结构上和头孢菌素有区别。 1、头孢西丁(cefoxotin) 2、头孢美唑（Cefmetazon) 3、头孢米诺(Cefminoxine),相当于二代头孢,相当于三代头孢,抗菌谱与头孢菌素的两点区别： 增加了抗厌氧菌的活性 对产ESBL的细菌有抗菌作用,喹诺酮分类,第一代喹诺酮类药物：萘啶酸 第二代喹诺酮类药物：吡哌酸 第三代喹诺酮类药物： 环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、 氟罗沙星、培氟沙星 第四代喹诺酮类药物：加替沙星、莫西沙星,厌 氧 菌,阳 性 菌,非 典 型 病原体,肠杆菌,
