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1、Biochemistry Department Department of Basic Medical SciencesHangzhou Normal College Guyisheng,肝的生物化学,第十八章,（ Biochemistry of Liver）,生物化学 Biochemistry,2018/10/24,Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College,2,肝脏物质代谢中枢,解剖组织学特征： 具有肝动脉和门静脉的双重血液供应； 肝细胞索之间有丰富的血窦，有利于进行物质交换； 肝静脉与体循环、胆管系统与肠道相通。,2018/10
2、/24,Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College,3,细胞学特征：,有丰富的线粒体，可产生能量； 有丰富的内质网，是合成蛋白质及酶的场所； 有丰富的高尔基复合体，参与蛋白质的加工、贮存与分泌； 有丰富的溶酶体，成为肝细胞清除垃圾的场所； 含有数百种酶构成多种酶体系，参与物质代谢。,2018/10/24,Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College,4,肝细胞结构与功能的异质性(heterogeneity),原因,不同部位的肝细胞获得的氧和营养物质具有差异。,I 带 (门管周带
3、 periportal zone) III 带 (小叶中心带 centrolobular zone) II 带 (介于I带与III带之间),以终末微血管为中轴，将肝小叶中的肝细胞分为三条带：,肝门管区,肝门管区,中央静脉,中央静脉,终末微血管,肝细胞分带示意图 箭头表示血流方向,2018/10/24,Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College,7,一、肝脏在糖代谢中的作用 维持血糖浓度的相对恒定，保证全身特别是大脑的能量供应。 通过糖原的合成与分解、糖异生作用来实现的。,第一节 肝脏在物质代谢中的作用,2018/10/24,Depar
4、tment of Biochemistry,Hangzhou Medical College,8,饱食状态 肝糖原合成 过多糖则转化为脂肪，以VLDL形式输出 空腹状态 肝糖原分解 饥饿状态 以糖异生为主 脂肪动员酮体合成节省葡萄糖,2018/10/24,Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College,9,分泌胆汁，胆汁酸盐具有较强的乳化作用，促进脂类的消化与吸收。 脂肪酸的氧化非常活跃；脂肪酸氧化的中间代谢产物酮体生成（但不能氧化酮体）；酮体是肝外组织，特别是脑组织在饥饿时重要能源物质。,二、肝脏在脂类代谢中作用,2018/10/24,
5、Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College,10,肝脏是脂肪合成、磷脂合成、胆固醇合成的重要场所；体内80%以上的胆固醇是在肝内转变为胆汁酸，然后随胆汁而排泄。 肝脏是血浆脂蛋白合成的重要器官，合成极低密度脂蛋白（VLDL）和高密度脂蛋白（HDL），亦与低密度脂蛋白的形成密切相关，参与脂类的运输。,2018/10/24,Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College,11,蛋白质合成的重要器官，合成多种血浆蛋白。清除血浆蛋白质（清蛋白除外）。 氨基酸分解的重要器官，转氨酶活性高。
6、 合成尿素和解氨毒（鸟氨酸循环）的场所，胺类在肝内被氧化分解成醛而解胺毒。当肝功能损伤时，血氨浓度升高，是引起肝性脑病的重要机制之一。,三、肝脏在蛋白质代谢中的作用,2018/10/24,Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College,12,肝脏在多种维生素的 吸收、贮存、运输、代谢转变 中起重要作用。维生素A、E、K及B12以肝脏为主要贮存场所。（例如肝脏中维生素A的含量占体内总量的95%）。肝脏分泌的胆汁酸盐可协助脂溶性维生素的吸收。例如严重肝病时，由于维生素K及维生素A的吸收、储存与代谢障碍而表现为出血倾向及夜盲症等。,四、肝脏在维
7、生素代谢中的作用,2018/10/24,Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College,13,肝脏合成维生素D结合球蛋白及视黄醇结合蛋白，通过血液循环运输维生素D与维生素A。肝脏参与多种维生素的代谢转变。维生素PP参与合成NAD+及NADP+泛酸参与合成HS-CoA维生素B1磷酸化为TPP胡萝卜素转变为Vit A维生素D3羟化为1,25-(OH)2-D3维生素K参与凝血酶原的合成等等,2018/10/24,Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College,14,多种激素在发挥作用后，主
8、要在肝脏内灭活，如：一些激素（雌激素、醛固酮等）可与葡萄糖醛酸或活性硫酸等结合失去活性。抗利尿激素可在肝内被水解 “灭活”。 肝脏病变时，由于激素的“灭活”功能降低，使体内的雌激素、醛固酮、抗利尿激素等水平升高，可出现男性乳房发育、蜘蛛痣、肝掌（雌激素有扩张小动脉的作用）以及水钠潴留等现象。,五、肝脏在激素代谢中的作用,2018/10/24,Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College,15,一、生物转化（biotransformation）的概念 人体内经常存在一些非营养物质，这些物质既不能构成组织细胞的结构成分，又不能氧化供能，其中
9、一些对人体有一定的生物学效应或毒性作用。这些非营养物质在体内进行化学转变，增加其极性，使其易随胆汁或尿液排出的过程称为生物转化。,第二节 肝脏的生物转化作用,2018/10/24,Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College,16,非营养物质的来源,内源性物质：体内活性物质，如激素神经递质及其它胺类等。含氮代谢产物如氨和胆红素等。 外源性物质：如药物毒物食品添加剂色素防腐剂化学致癌物环境污染物质等。,生物转化主要在肝脏进行；此外肺肾胃肠道和皮肤也有一定生物转化作用。,2018/10/24,Department of Biochemist
10、ry,Hangzhou Medical College,17,使生物活性物质的活性降低或消除（灭活作用）使有毒物质的毒性减低或消除（解毒作用）更为重要的是提高物质的水溶性，易排出,注意：有些物质经肝的生物转化后，其毒性反而增加或溶解性反而降低，不易排出体外。所以，不能将肝的生物转化作用简单地看作是“解毒作用”。,生物转化的意义,2018/10/24,Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College,18,二、生物转化反应的主要类型,许多物质即使经过第一相反应后，极性改变仍不大，必须与某些极性更强的物质结合, 即第二相反应，才最终排出。,20
11、18/10/24,Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College,19,2018/10/24,Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College,20,1. 微粒体依赖P450的加单氧酶系,名称 又称羟化酶或混合功能氧化酶部位 肝细胞的微粒体内辅酶 NADPH功能 重要的代谢药物与毒物的酶系统，进入人体的外来化合物约一半以上经此系统氧化。,（一）氧化反应（最多见的生物转化反应）,2018/10/24,Department of Biochemistry,Hangzhou Medical
12、College,21,底物与产物,反应需 P450参与。P450 以铁卟啉为辅基，属细胞色素类，反应中传递来自NADPH的电子，因其与CO结合后在450nm特异的吸收峰而得名。 反应物：烷烃芳香烃N烷基和氨基等多种化合物。 反应产物：羟基化合物环氧化物和氨基等多种化合物。如：氨基比林苯巴比妥可待因吗啡等药物，苯胺二甲烷苯并芘等。,苯胺的氧化,苯胺,对氨基苯酚,2018/10/24,Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College,23,部位 线粒体内，是一种黄素蛋白（辅助因子为FAD)功能 可催化胺类氧化脱氨基生成相应的醛，进一步在胞液中醛
13、脱氢酶催化下氧化成酸。,2. 线粒体单胺氧化酶系,反应物：肠道吸收的腐败产物如尸胺腐胺酪胺组胺等。产物：氨与相应的醛。,2018/10/24,Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College,24,部位 胞液辅酶 NAD+ 功能 使醇或醛脱氢，氧化生成醛或酸类。反应物：醇类醛类。产物：生成相应的醛类与酸类。,3. 醇脱氢酶（ADH）与醛脱氢酶（ALDH）,2018/10/24,Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College,25,乙醇代谢,乙醇吸收迅速（胃30，小肠上段70） 乙醇吸收
14、后9098在肝代谢。 人类血中乙醇的清除率为100200mg/h.kg体重。(如70kg成人的乙醇清除率：714g/h) 乙醇氧化：乙醇乙醛乙酸 大量饮酒除经ADH氧化外，还诱导微粒体乙醇氧化酶系统（MEOS），增加对氧和NADPH的消耗。 乙醛对人体是有害物质。 ALDH的基因型：正常纯合子、无活性型纯合子、杂合子。 （后两者中等饮酒血中乙醛浓度明显）,2018/10/24,Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College,26,酶类：硝基还原酶类、偶氮还原酶类 底物：硝基化合物、偶氮化合物 产物：胺类（从NADPH接受氢）,（二）还原反
15、应,2018/10/24,Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College,27,部位 胞液与微粒体，如胞液的脂酶、酰胺酶及糖苷酶等可分别水解脂类、酰胺类、糖苷类化合物功能 许多药物经水解反应而失效,注意：毒物或药物经过上述氧化、还原或水解之后，常需继续进行结合反应完成生物转化作用。,（三）水解反应,2018/10/24,Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College,28,是体内最重要的生物转化方式。 凡含有羟基、羧基或氨基等功能基团的药物、毒物或激素等常可在肝内与某种物质结合，从而
16、遮盖其功能基团，增强其极性，变为失去原有作用和易于排泄的物质。,结合的物质有： 葡萄糖醛酸硫酸酰基 谷胱甘肽甘氨酸甲基等,（四）结合反应,2018/10/24,Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College,29,葡萄糖醛酸的活性供体： 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA） 酶：UDP葡萄糖醛酸转移酶（微粒体） 底物：醇、酚、胺、羧酸（羟基、氨基、羧基及巯基）及胆红素类固醇激素等 产物：葡萄糖酸苷（葡萄醛酸苷衍生物）,1葡萄糖醛酸结合反应,2018/10/24,Department of Biochemistry,Hangzhou Medical College,30,硫酸根的活性供体： 3-磷酸腺苷-5-磷酸硫酸（PAPS） 酶：硫酸转移酶 底物：醇酚芳香胺类以及内源性的固醇类物（羟基等） 产物：硫酸酯 如：雌激素在肝中与硫酸结合而失活,
