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1、,早产儿动脉导管未闭的管理,PDA定义 PDA对早产儿的影响 血流动力学改变显著的PDA PDA的预防性治疗 药物干预PDA的最佳时机 PDA手术结扎指征,动脉导管未闭的定义,动脉导管（ductus arteriosus，DA）原本系胎儿时期肺动脉与主动脉之间的正常血流通道，由于此时肺呼吸功能障碍，使来自右心室的肺动脉血经动脉导管进入降主动脉。,出生后，肺膨胀并出现气体交换的功能，肺循环和体循环各司其职，不久动脉导管因废用而自闭，一般足月儿出生约1015小时生理上关闭，80%生后3个月、95%一年内解剖上关闭，如持续不闭合而形成动脉导管未闭（patent ductus arteriosus，P
2、DA）。没有杂音不能作为导管关闭的证据。,病理分型,管型：导管长度多在1cm左右，直径粗细不等； 漏斗型：长度与管型相似，但其近主动脉端粗大，向肺动脉端逐渐变窄； 窗型：肺动脉与主动脉紧贴，两者之间为一孔道，直径往往较大。,早产儿动脉导管未闭（PDA）,PDA是早产儿常见的并发症之一，胎龄越小，出生体重越低，发生率越高。 足月儿生后72小时动脉导管（DA）将近100%关闭，早产儿DA关闭延迟，出生体重10001500g的早产儿DA到生后第7天的自发性关闭率为67%； 临床上凡生后72小时DA仍未自发性关闭定义为PDA。 目前常用hs-PDA（hemodynamically significan
3、t PDA）表示需要治疗的PDA。,PDA影响因素,发病率增高的相关因素早产RDS机械通气生后早期液体量大窒息复杂先心及多种综合征发病率降低的相关因素产前使用类固醇IUGR胎膜早破,PDA病理生理机制,功能性关闭：生后几小时或34天 解剖闭合：生后23周收缩和扩张的平衡收缩：PaO2、乙酰胆碱扩张：前列腺素PGE1和PGE2、前列环素氧气的收缩作用越小胎龄越小对PGE2的扩张作用越敏感,影响导管分流的量和方向的因素1、血管大小：直径、长度2、主肺动脉的压差3、体肺循环间血管阻力之比,左右分流 肺静脉回流 左室舒张容量负荷（前负荷） 左室扩张 左室舒张末压 继发左房压 左心衰、肺水肿 右心衰PH
4、,PDA病理生理机制,导管“盗血”：左向右分流 体循环血流再分布 肾、肠、脑血流减少,PDA血流动力学变化 （Hemodynamics of PDA）,PDA对早产儿机体的影响,PDA在早产儿中更多见，是早产儿中常见的临床问题，出生胎龄越低，PDA发生率越高，出生胎龄28周以下的早产儿中PDA发生率高达70%。PDA严重者可对早产儿循环产生更加不利的影响，对其存活和预后有较大影响。,PDA临床表现受到导管大小、分流方向、分流量、肺血管阻力、心脏代偿能力和其他器官状况等诸多影响。,临床表现,PDA直径1.5mm的小型导管分流量较小，心脏可完全代偿，临床常无明显表现。分流量较大的较粗导管可因左向右
5、分流导致肺充血和体循环盗血，并引起外周脏器灌注不足，临床出现一系列表现。,临床表现,生后34天或生时出现症状 呼吸系统1、呼吸暂停2、RDS患儿好转后呼吸情况恶化：数天、数小时3、CLD患儿呼吸过程更复杂 心血管系统左心衰、肺水肿、肝大 其他：尿少、喂养不耐受、气急、呛咳、多汗、体重 不增，甚至心衰。,PDA对脑血流的影响,中到大量左向右分流降低脑血流和氧合。 有研究观察到较大PDA的婴儿脑血流异常，可能出现脑动脉舒张期血液逆流、减少或消失。 有研究显示，有PDA的婴儿脑室内出血的危险增加。,PDA对肺脏的影响,增加肺水肿、肺出血、支气管肺发育不良、降低肺功能。PDA关闭后可改善肺的顺应性和通
6、气。 下图是PDA肺水肿治疗前后的变化。(图片来自uptodate）,PDA对循环的影响,PDA盗血的婴儿，导管后血流减少，氧气运输减少和重要器官灌注降低。 例如有研究显示腹主动脉血流降低，增加了早产儿发生NEC的危险。,临床表现,体征 杂音：典型病例于胸骨左缘第2肋间有响亮粗糙的连续性机器样杂音， 但新生儿期由于肺动脉压力较高，主、肺动脉压力差在舒张期不明显，可常常仅听到收缩期杂音或无杂音；肺动脉第2音亢进。 心前区搏动增强左室血流量所致； 周围血管征、脉压差分流致舒张压； 低血压可能是最早的临床表现“无声”PDA，平均动脉压低可能是唯一表现； 下半身青紫（差异性青紫）和杵状趾。,hsPDA
7、的临床表现,心脏杂音：经常在整个心前区都能听到，最明显在左侧锁骨下区域和左上侧胸骨边缘。最初可能只有在心脏收缩期听到喷射样杂音。当肺血管阻力和肺动脉压力下降，主动脉压力在收缩期和舒张期均高于肺动脉压力，产生经过导管的持续分流，听到持续的机械样杂音。 左室搏动明显。 水冲脉。 脉压差增大：脉压差大于25mmHg或者收缩压与舒张压的差值超过收缩压的一半。 其他心血管外表现，如：气促、呼吸暂停、二氧化碳潴留增加、或机械通气需求增加。,PDA对早产儿的主要不利影响（并发症）,1、肺水肿 2、充血性心力衰竭（congestive heart failure，CHF） 3、支气管肺发育不良（broncho
8、pulmonary dysplasia，BPD） 4、脑室内出血（intraventricular hemorrhage，IVH） 5、坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis，NEC） 6、机械通气或供氧延长 7、住院时间延长,血流动力学改变显著的PDA（hsPDA）,对PDA的管理仍然存在许多争议，一般认为hsPDA需积极处理，而非hsPDA可仅观察。尤其是在血流动力学改变显著PDA（hsPDA）的定义、PDA干预价值、干预的最佳时机、药物干预指征、药物选择与使用方法、手术指征等方面观点纷呈，争论从未停息。,hsPDA,定义：目前尚无统一标准，以下标准各有特色，
9、但均存在不够全面的缺陷。Yeh等早期采用心血管系统评分（CVD评分）3分作为hsPDA的标准。Cooke等将hsPDA定义为超声确诊PDA患儿出现临床上和（或）放射学改变证据的心力衰竭。,hsPDA,Malviya等则将hsPDA定义为： 超声明确存在： 左向右分流（或双向双期分流）； 左房与主动脉根部比值1.3（胸骨旁长轴）；导管直径1.5mm/kg BW并且有以下临床征象之一：心脏杂音、水冲脉、心动过速、心前区搏动增强、脉压差增大、呼吸情况恶化；降主动脉舒张期血流完全逆向； 大脑前动脉阻力指数0.9； 第2天以后直径DA肺动脉。,hsPDA,2007年McNamara和Sehgal依据临床
10、表现和超声指标，提出了一个更详尽、可行的PDA分级标准，近年来被绝大部分研究所采纳。 按该标准，如临床分级C3级以上，超声E3级以上，诊断为hsPDA，具有积极干预的指征。 该标准虽相对完善，但评价起来较为复杂。,BNP与hsPDA,近年来，人们仍在积极探寻更简单可靠的hsPDA诊断方法，其中BNP被认为与hsPDA存在显著相关性，早期BNP水平越高，hsPDA风险越高，具有较高的敏感度和特异度，且在导管关闭后迅速下降，有望成为PDA评价的重要客观指标。,BNP,BNP-B型脑钠肽，主要来源于心室。它的含量与心室的压力、呼吸困难的程度、激素调节系统的状况相关。心室的体积和压力增高可导致血浆内B
11、NP的升高，升高的程度与心室扩张和压力超负荷成正比，可敏感和特异性地反映左心室功能的变化。用BNP协助诊断心力衰竭，判断病情的严重程度和预后。,BNP,脑钠肽（BNP）是一种由32个氨基酸残基构成的多肽类激素，具有多种生物活性，在生理情况下BNP浓度很低。刺激BNP基因表达及分泌增高的因素主要为： 1、物理因素心室机械牵张即心房和心室肌细胞感受压力和容量负荷后分泌； 2、化学因素暴露于肾素系统； 3、代谢因素缺氧、缺血三方面。另外，BNP的表达还依赖于去甲肾上腺素、血管紧张素、内皮素等神经内分泌途径。BNP的分泌是机体进行自身调节的一种保护性机制，被称为“心脏负荷应急救援激素”。,BNP在先心
12、病中的变化,由于心脏解剖结构的改变，在长期存在心内分流的情况下往往导致心室容量、压力、负荷过重，进一步引起血流动力学改变，因此其血浆脑钠肽（BNP）水平与肺/体循环血流比及左心室舒张末期容积显著相关；脑钠肽（BNP）可作为慢性充血性心力衰竭的血浆标志物，用于早期诊断、严重程度的判断，有研究认为血浆脑钠肽（BNP）浓度100ng/L可作为诊断慢性充血性心力衰竭的标准，50ng/L可排除慢性充血性心力衰竭。有学者认为脑钠肽（BNP）对心力衰竭诊断价值高，可比作心力衰竭的“白细胞计数”。脑钠肽（BNP）血浆浓度62ng/L为舒张充盈异常的诊断标准。,需要干预的早产儿PDA,BNP、NT-前BNP、c
13、TnT（小样本） BNP：,血浆脑钠肽（BNP）浓度100ng/L可作为诊断慢性充血性心力衰竭的标准，50ng/L可排除慢性充血性心力衰竭。 62ng/L为舒张充盈异常的诊断标准。,需要干预的早产儿PDA-超声,左房/主动脉根部直径1.4（胸骨旁长轴） DA直径1.4mm/kg BW LV增大 降主动脉舒张期血流完全逆向 大脑前动脉阻力指数0.9 第2天以后直径DA肺动脉,PDA预防性治疗,由于PDA对早产儿有不利的影响，加上极早早产儿和超低出生体重儿中导管自行关闭率较低，重新开放率较高，部分学者主张对其进行PDA预防性治疗，即生后24h内给予布洛芬或吲哚美辛治疗。但因存在纳入人群、干预方法的
14、差异，结论也不一致。,PDA的药物治疗,1、吲哚美辛非甾体类药物吲哚美辛使用始于20世纪70年代，是非选择性环氧化酶（COX）抑制剂，可同时抑制COX-1和COX-2的活性，静脉制剂是首选，常用剂量每剂0.2mg/kg，间隔1224h，连用3剂，早期应用可减少IVH几率，但肾脏和胃肠道的不良反应较大。,2、布洛芬主要作用于COX-2，首剂10mg/kg，第2、3剂5mg/kg，间隔24h。荟萃分析显示，与吲哚美辛疗效方面无差异，但布洛芬在呼吸支持时间、NEC发生率、尿量减少、血肌酐水平等方面有明显优势。自20世纪90年代，布洛芬有逐渐替代吲哚美辛的趋势。值得关注的是，与吲哚美辛比较，口服布洛芬
15、的导管关闭率和远期神经系统预后无明显差异，甚至关闭率还略高于吲哚美辛，对肾功能影响也更小，不足之处是在有消化道出血、喂养不耐受或NEC时无法使用。,3、对乙酰氨基酚近年来，对乙酰氨基酚在PDA中的应用前景逐渐受到关注，口服对乙酰氨基酚（15mg/kg，1次/6h，3d）在导管关闭率及合并症发生率方面与布洛芬相仿，有望成为布洛芬的替代药物。但该药尚未得到FDA批准，其长期安全性尚需更多研究以证实。,药物干预的最佳时机,一直以来都是争议的焦点，有症状前治疗（早期治疗）和症状后治疗（预期治疗）两种做法。症状后治疗是观察直到患儿出现明显临床体征（如心脏听诊明显杂音、水冲脉和心前区搏动）和（或）临床表现
16、（如呼吸恶化、氧需求增加和呼吸机依赖）时，才开始药物干预。,症状后治疗其优点是可减少不必要的药物暴露，缺点是出现明显症状和体征后，PDA对患儿的损伤已然产生，且此时治疗导管关闭率也较低。症状前治疗是指一般在生后3天超声检查后，对较大的导管在出现明显体征和临床症状前即予以治疗，该做法的缺点是暴露于药物的人数增加。,两组在主要转归方面：生后28天内用氧天数、病死率、矫正胎龄36周时需氧率、消化道穿孔、需外科干预的NEC、或级IVH、败血症及早产儿视网膜病变（ROP）两组均无明显差异。该研究，为单中心研究且样本量较少。同时除药物暴露率更高外，亦未发现症状前治疗组存在更大危险，也未对远期影响进行追踪，
17、故是否预期治疗是最佳的选择值得商榷，有待更多、更大样本的多中心RCT研究以证实。,PDA手术结扎指征,1963年DeCanq报道了首例出生体重1417g的早产儿动脉导管结扎手术，手术结扎是PDA最早的治疗手段，但随着开始于20世纪70年代的药物治疗和药物治疗的进步，需手术结扎的比例逐渐减少，不过手术治疗仍是重要的治疗手段，手术的成功率与预后受到手术技巧、手术方式、团队协作及术后管理等多重因素的影响。美国国家儿童健康与人类发育研究所研究显示，出生胎龄越小，需手术结扎几率越高，手术结扎指征仍不明确，一般如药物治疗2个疗程无效或存在药物应用禁忌的hsPDA可考虑手术治疗。由于手术治疗存在如术后炎性反应综合征、低血压、喉返神经损伤、气胸、出血、感染等风险，手术的决策更趋向于谨慎。,
