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1、帕金森病的研究新进展,河南中医学院第一附属医院脑病一区 李燕梅 教授,帕金森病（PD）的定义,多发于中老年人缓慢进展的神经系统变性疾病。其临床表现有静止性震颤、肌强直、运动迟缓、姿势不稳和步态障碍等。病理及神经生化的主要改变有黑质纹状体多巴胺（DA）能神经元变性，细胞内嗜伊红路易（Lewy）小体形成，以及纹状体DA递质含量减少。,历史回顾,自1817年，英国医师詹姆斯帕金森（James Parkinson）首次正式报道“震颤麻痹”以来，帕金森病作为一种独立疾病被人们认识迄今已达190年。1913年从豆类植物中提取左旋多巴，1960年开始左旋多巴的临床治疗，1976年开始广泛使用。,帕金森流行病
2、学,患病率 帕金森病在50岁以前少见，随着年龄的增加，发病率和患病率均急剧增加，特别高龄时似乎有下降，平均寿命14年。我国55岁以上人群1%，65岁以上男女患病率为2.06。我国有500万-700万患者。,病因和危险因素,遗传易感性占重要地位； 高龄和男性； 高脂肪饮食和中年肥胖； 环境因素：农业环境（杀虫剂、除草剂）、工业环境（重金属铁、锰、铝等） 另有报道 丧偶者PD的患病率较高。,病理,帕金森病病理改变主要位于黑质、苍白球、尾核、壳核和蓝斑内，丘脑底核、延髓、下丘脑、迷走神经背核、导水管周围和第三脑室周围的灰质及大脑皮质也可受累。中脑黑质多巴胺能神经元丢失。 大体改变 尸检显示大脑萎缩不
3、显著， 镜下改变 黑质、篮斑处发现Lewy(路易)小体为诊断原发性帕金森病的病理组织学标准。,帕金森病发病机制,线粒体功能障碍； 异常氧化应激和大量的炎症免疫反应； 蛋白酶体功能障碍； 神经细胞凋亡； 泛素蛋白酶体系功能障碍。 衰老加速：据研究60岁以上正常中老年人脑血流下降30%，脑血流下降会导致纹状体变性。 帕金森病是多因素相互作用,临床症状,1.静止性震颤 大约一半PD患者的首发症状为震颤，震颤首先从一侧上肢远端开始，呈型发展。4-6z的静止性震颤。 2.肌强直 铅管样、齿轮样强直。 3.动作迟缓 随意运动减少，动作启动困难。 4.姿势与平衡障碍 慌张步态 冻结现象,临床症状,5. 其他
4、症状 自主神经功能障碍颇常见，是迷走神经受损所致。表现在以下几个方面 消化道：顽固性便秘、食欲缺乏、恶心、呕吐。 膀胱：尿失禁、尿频和排尿不畅。 性功能障碍：男性患者阳痿、早泄。 皮肤：大量汗出,：情绪障碍 大约有40患者会出现情绪障碍。其中以抑郁最为多见。轻者表现为悲观、兴趣减退、注意力不集中、缺乏自信、睡眠差、易疲劳。重者表现为精神活动迟缓，意志活动减退，患者不愿参加各种活动和交往，对周围人持一种隔离态度。,认知功能障碍 发病率为1020。其主要病理改变在额叶、颞叶。智能障碍 注意力、理解力、判断力、观察力、言语表达及综合能力均减退。记忆力障碍 早期“丢三落四” “说完即忘”远期记忆相对保
5、留。到中、晚期近期和远期记忆均减退， “张冠李戴”“片段思维”。视觉空间障碍 视觉记忆、分析能力和抽象空间综合技能的减退。,帕金森病的分型,帕金森病可分为两种亚型： 震颤为主型 以震颤首发症状，发病年龄较轻，具有家族倾向； 姿势、步态障碍型 更易发生痴呆、抑郁、少动、功能障碍等表现，预后不良。,1.静止性震颤 2.肌强直 3.运动障碍 具备上述3项中至少2项并存在1年以上，加上L-dopa治疗反应良好(持续1年以上的中度至显著改善）。,临床诊断,（1）有可知的病因。如有明确的中毒史或长期应用抗精神病药物等。 （2）有下运动神经元损害的症征。 （3）有锥体束损害的病理征。 （4）有眼球凝视障碍，
6、尤其是向下凝视障碍。 （5）有严重自主运动神经功能障碍的症征，如体位性低血压（注意排除如L-doap引起的体位性低血压）。 （6）有突出、早发的智能障碍，锥体外系症征不典型者。 （7）影像检查发现脑内有特殊病变者。,排除标准,0级 无体征。 1级 单侧患病。 1.5级 单侧患病，并影响到中轴的肌肉。 2级 双侧患病，未损害平衡。 2.5级 轻度双侧患病，姿势反射稍差，但是能自己纠正。 3级 轻至中度的双侧患病，有些姿势不稳定，身体有些依赖。 4级 严重的残疾，但是能自己站立或行走。 5级 不能起床，或生活在轮椅上。,临床改良Hoehn-Yahr分级法,中脑黑质致密部含色素神经元的变性脱失。在临
7、床症状出现之前往往已经脱失50以上。肉眼检查脑外观大致正常，可有轻微的脑叶萎缩。,病理诊断,影像学诊断,CT检查PD无特征性改变。 MRI检查对PD没有帮助，但有助于与帕金森综合症的鉴别。 PET（单光子发射断层扫描成像）SPECT（正电子发射断层扫描成像）的检查可以有助于临床前PD的诊断，是一种敏感的诊断方法。,实验室检查,常规的实验室检查均在正常范围内。脑脊液中DA代谢产物高香草酸和5羟色胺代谢产物5羟吲哚乙酸含量降低。基因检测可以发现某些致病基因。,帕金森病的鉴别诊断,原发性震颤； 血管性帕金森综合症； 药源性帕金森综合症； 脑炎后帕金森综合症 此外还应与正常颅压脑积水、阿尔茨海默病（A
8、D）进行鉴别等。,2006年神经病学分会 运 动障碍及帕金森病学组帕金森病治疗 指南,帕金森病的治疗,治 疗 原 则,综合治疗（药物、手术、康复、心理）,方案个体化 （病情、年龄、经济状况）,（1）细水长流，不求全效：用最小的剂量获得最好的疗效。 （2）个体化：不同病人或同一病人不同阶段对药物治疗的敏感性有差异，故用药需个体化。 （3）剂量滴定：治疗过程中从小剂量开始，缓慢增加剂量。,用药原则,治疗,保护性治疗症状性治疗,治疗,保护性治疗单胺氧化酶B型（MAOB）抑制剂 司来吉兰、雷沙吉兰DA受体激动剂 生物能制剂 辅酶Q10 目的-延缓疾病的发展，改善症状。 一旦被诊断就应早期应用,症状性治
9、疗,何时开始用药,用药原则,早期治疗,治疗,复方左旋多巴(苄丝肼左旋多巴、卡比多巴左旋多巴)：用最低有效剂量，从1/4片（每片250mg）开始，餐前1h或餐后1.5h服药。金标准的药物左旋多巴，最有效，或早或晚都要用，否则会缩短寿命。剂量越大，效果越好，对运动障碍最好的药物。左旋多巴只对肌张力障碍有作用，故肌张力不高，不吃左旋多巴。副作用：加速纹状体多巴胺受体死亡,治疗,激动剂：麦青类衍生物：溴隐亭、培高利特（协 良行）；非麦青类衍生物：吡贝地尔缓释片（泰舒达） 等。 金刚烷胺：末次应在下午4时前服用。对少动、强直、震颤均有改善作用，对伴异动症患者可能有帮助。肾功能不全，癫痫、严重胃溃疡、肝病
10、患者慎用，哺乳期妇女禁用。,治疗,抗胆碱能药:主要药物有苯海索(安坦),主要适用于有震颤的患者。此外有开马君、苯甲托品、东莨菪碱、环戊丙醇和安克痉。对无震颤的患者一般不用,老年患者慎用, 禁用于闭角型青光眼及前列腺肥大患者,治疗,单胺氧化酶B型（MAOB）抑制剂：目前国内有司来吉兰，用法为2.55mg，每日2次，应早、中午服用，勿在傍晚应用。以免引起失眠。 胃溃疡者慎用，禁与5羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)合用。国内尚未上市的药物有拉扎贝胺和雷沙吉兰,治疗,儿茶酚氧位甲基转移酶（COMT）抑制剂：恩托卡朋或托卡朋单用无效。 不良反应有腹泻、头痛、多汗、口干、肝酶升高、腹痛、尿色变黄等，故须严密
11、监测肝功能,中期PD的治疗,若在早期阶段首选DR激动剂、司来吉兰或金刚烷胺/抗胆碱能药治疗的患者，发展至中期阶段时，则症状改善往往已不明显，此时应添加复方左旋多巴治疗。若在早期阶段首选低剂量复方左旋多巴治疗的患者,症状改善往往也不显著了,此时应适当加大剂量或添加DR激动剂、司来吉兰或金刚烷胺，或COMT 抑制剂。,晚期的PD治疗,晚期的临床表现极其复杂，其中有药物的不良反应，也有疾病本身进展因素参与。在此不得不重申的是，由于对晚期治疗应对乏术，早期治疗对策尤显重要，临床医师应该在治疗初期即考虑长远效果，以免亡羊补牢。此期仍当继续力求改善运动症状，处理运动并发症和非运动症状。,症状波动的治疗,异
12、动症的治疗,非运动并发症的治疗,神经精神障碍的治疗： 出现精神症状时,先停用最后应用的药物或首先考虑依次逐减或停用如下抗PD药物：抗胆碱能药 金刚烷胺 司来吉兰 DR受体激动剂； 认知障碍和痴呆 用胆碱酯酶抑制剂石衫碱甲、多奈哌齐； 幻觉和谵妄 用氯氮平、奥氮平等； 抑郁 用选择性5羟色胺再摄取抑制剂； 易激惹状态 劳拉西泮和地西泮。,非运动并发症的治疗,自主神经功能障碍：便秘： 增加饮水量和高纤维含量的食物；停用抗胆碱能药；乳果糖、芦荟丸、大黄片、番泻叶等治疗有效 。泌尿系障碍： 需减少晚餐后的摄水量，也 可用奥昔布宁、托特罗定等。 位置性低血压：应增加盐和水的摄入量，睡眠时抬高头位，不要平
13、躺，可穿弹力裤，不要快速地从卧位起来，a-肾上腺素能激动剂-米多君治疗有效。,非运动并发症的治疗,姿势反射障碍 缺乏有效的治疗措施，关键是做好预防工作。对于冻结和慌张步态，药物治疗无效。主动调整重心，摇摆身体走路，踏步走，大步走，听口令，听音乐或拍拍子行走以及跨越物体(真实的或假想的)等可能有所帮助，必要时使用拐杖三脚架甚至轮椅,做好防护。,非运动并发症的治疗,睡眠障碍失眠、不宁腿综合征和周期性肢体运动病。加用左旋多巴控释片、DR激动剂，特发性失眠患者可以选用短效的镇静安眠药，不宁腿综合征和周期性肢体运动病选用DR激动剂，服用小剂量氯硝西泮。,手术治疗,手术仅是改善症状,而不能根治疾病。,1
14、原发性帕金森病。 2 运动退化危象，早期出现异动症和开-关现象者。 3 病情属于Hom和Yahm分级2-4级。 4 无明显痴呆、精神障碍，年龄一般低于65岁。,手术适应症,1. 脑深部电刺激术 2.丘脑外侧核损毁术 3.苍白球损毁术 4.神经递质泵 5.胎脑移植 6. 基因工程化细胞移植,外科手术,帕金森病的康复与心理治疗,康复与心理治疗：教育、心理疏导、支持、营养和锻炼也是治疗中不容忽视的辅助措施。,总之, 帕金森病治疗没有绝对的固定模式,因为不同患者之间的症状可有区别,对治疗的敏感性也存在差异,同一患者在不同病情阶段对治疗的需求也会不一样,所以帕金森病的治疗也相应个体化,帕金森病中医认识,
15、帕金森病属于中医的颤证、风证、痉症范畴。,劳逸失当,年老体虚,情志过极,饮食不节,病因,病机,病在筋脉，与肝、肾、脾、脑关系密切。病理性质：本虚标实，本为气血阴阳亏虚，肝肾精血不足；标为风、湿、痰、瘀为患。,病机,基本病机为肝风内动，筋脉失养。气血阴精亏虚，不能濡养筋脉；痰浊、淤血壅阻经脉，扰乱筋脉。,辨证要点, 辨标本 以肝肾阴虚、气血不足为本；以风火、痰浊、淤血为标。 查虚实 以机体脏气虚弱症状为主者，属虚证；以风火、痰浊、淤血动风症状为主者为邪实。但临床上多虚实夹杂之证,治 疗 原 则,标本兼治,调整阴阳,调治脏腑,肝肾亏虚,肝阳上亢,肝气郁滞,痰湿壅滞,气血不足,气滞血瘀,髓海空虚,常
16、见分型,六味地黄丸加减,镇肝熄风汤加减,柴胡疏肝散和逍遥散加减,导痰汤和温胆汤加减,八珍汤加减,血府逐瘀汤加减,地黄饮子加减,常用方剂,药理研究,地黄、桑寄生、枸杞子、天麻、钩藤、僵蚕、丹参、莪术、白芍、生南星对神经元细胞凋亡有抑制作用。 山茱萸、石菖蒲、淫羊藿、肉苁蓉、枸杞子、丹参、蜈蚣促进受损脑黑质细胞的修复。 何首乌、天麻、生地黄、白芍、五味子等有明显抗氧化作用,药理研究,首乌醇提取物能使脑内DA含量得以恢复, 这可能与首乌制剂抑制B型单胺氧化酶(MAO-B)活性有关。 银杏叶提取物银杏总内酯能使模型动物受损侧纹状体的DA含量升高。 三七总皂苷脑保护机制可能与其抗兴奋性毒性和抗低氧性损伤作用有关。,中医药的优势与不足,优势之一 :以人为本,辨证施治；优势之二:多相调节,疗效可靠；优势之三:自然疗法,毒副作用小。不足之不如现代医学针对性强,起效快,
