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1、三阴乳腺癌的研究现状,中山大学肿瘤防治中心 袁中玉,内 容,概况 影响预后因素 治疗现况 SYSUCC-001试验简介,内 容,概况 影响预后因素 治疗现况 SYSUCC-001试验简介,流行病学特点,种族差异明显： 占15%左右，非洲裔美国黑人达39%，这在非TNBC并不明显。 发病年龄呈“两极”分化： 40岁以下患者TNBC发病危险高4.5倍。 65岁以上患者TNBC发病危险高1.9倍,临床特点,早期复发率高 + 内脏转移率高,分子特征,Lancet Oncol, 2007, 8(3): 235,TNBC具有一些预后不良的分子特征,内 容,概况 影响预后因素 治疗现况 SYSUCC-001
2、试验简介,TNBC是一类具有特定临床病理特征的乳腺癌,内 容,概况 影响预后因素 治疗现况 SYSUCC-001试验简介,病理类型与TNBC,High Ki-67,High EGFR,肿瘤大小,J Clin Oncol 2011; 29(21):2852-8,T1-2N0的TNBC 全乳切除术后复发危险较保乳术明显较高，提示局部放疗的重要性 肿瘤大小与淋巴结转移无相关性,n = 233,n = 235,淋巴结状况,1711例TNBC，中位随访53个月。平衡其他因素后结果：一旦有淋巴结转移，预后一致,J Clin Oncol 2011; 29(19): 2628-34,EGFR表达者预后较差,R
3、akha EA, et al. Clin Cancer Res, 2009; 15: 2302,p = 0.03,EGFR+ n = 165,EGFR- n = 67,雄激素受体（AR）表达者预后较好,HR= 0.47 (0.23-0.94),He JH, et al. Med Oncol 2012;29:406-410,TGF- 高表达者预后差,TGF-高表达的TNBC，发生远处转移的危险性高2.3倍（HR = 2.29 , P = 0.04 ）含TGF-等45个基因表达谱预测TNBC发生远处转移的准确性高达98%,ASCO 2012, Abs 1043,2个TNBC亚型,TNBC至少分为两
4、个亚型：,Claudin-low subtyple 1. 5-10% of tumors 2. Typically TN 3. Low expression of claudin 3, 4, 7 4. Lymphocyte infiltrates 5. Stem cell features,Basal-like subtype 1. 10-25% of all tumors 2. 85% of TN tumors 3. 50% p53 mutated 4. highly proliferative 5. BRCA1-associated,Oncologist 2010;15(suppl 5):
5、4956,5个TNBC亚型,根据microRNA表达谱将TNBC分为5个亚型,ASCO 2012, Abs 1007,高表达细胞周期和DNA损伤反应基因，高KI-67 对铂类药物敏感,7个TNBC亚型,富含EMT和生长因子途径基因， 对mTOR和abl/src抑制剂敏感,高表达AR，对bicalutamide敏感,高表达免疫因子、细胞因子等信号途径基因 大量与侵袭有关的免疫细胞浸润,BL1, basal-like 1; BL2, basal-like 2; IM, Immunomodulatory; M, Mesenchymal; MSL, mesenchymal stemlike; LAR,
6、 luminal androgen receptor,J Clin Invest-2011-121N7-2750-67,TNBC trials seeking to target BLBC tumor biology should use the ASCO/CAP guidelines of 0% as the cutoffs for ER and PgR negativity,Basal-like subtype,内 容,影响预后因素 治疗现况 SYSUCC-001试验简介,传统的预后因素不能很好预测TNBC的预后 新的预测指标在不断涌现 TNBC是包含不同亚型的一组疾病,内 容,概况 影响
7、预后因素 治疗现况 SYSUCC-001试验简介,TNBC的治疗,无针对性的治疗指南 无前瞻性的临床试验 无特异性的靶点治疗,集中于化疗的选择和优化 哪些药物更有效 哪些方案更有效,一、蒽环、紫杉类药物,蒽环类有效率高 但未能转化为生存受益,Clin Cancer Res 2005;11:5678; Clin Cancer Res 2007; 13(8): 2329; J Clin Oncol 2008; 26:1275,？,TNBC化疗疗效与OS,Liedtke C, et al. J Clin Oncol 2008;26: 1275-81,？化疗后未取得pCR者占大多数！,蒽环类药物相互矛
8、盾的作用,Meta 分析：4个III期随机试验， 294例TNBC，蒽环类方案 vs CMF：蒽环类方案较CMF降低复发风险23%（HR=0.77, p=0.058） MA5试验回顾分析： CEF组：TNBC死亡危险较非TNBC高1.8倍（p = 0.02） CMF组：TNBC与非TNBC死亡危险无差异 CEF和CMF两组5年OS分别为51%和71%（ p=0.06）,Cancer Res 2009;69: Abstr. 705. JCO 2009; 27 (Suppl): 15S (Abstr 519).,P53突变细胞对蒽环类抗药,P53突变率在TNBC明显较高（95% vs 5% for
9、 Luminal A）,103例TNBC，FEC/FAC辅助化疗， p53+与p53-组复发风险分别为： 1.19 (0.38-3.7 )和HR = 0.31 (0.1-0.97 ) 。可见，p53+ /TNBC患者并未由FEC/FAC辅助化疗中明显受益 。,（108例LABC）,Ann Oncol 2007; 18: 997-1003; J Clin Oncol 2009; 27(suppl):abst 546,CALGB 9344：TNBC受益含紫杉方案,From CALGB 9344. Hayes et al. NEJM, 2007; 357: 1496,更多证据：TNBC受益含紫杉类方
10、案,JCO (Meeting Abstracts) 2006;24: Ab509; JCO 2009; 27:1168; Breast Cancer Res Treat 2010; 123(1):149.,蒽环、紫杉类药物的疗效？,从临床研究结果来看： 蒽环类药物疗效可能有限 紫杉类药物疗效似乎明确,以蒽环和紫杉为基础的辅助方案作为TNBC标准治疗的观念将来何去何从？,加拿大一项专家调查： 对TNBC辅助化疗方案的选择,Curr Oncol 2011;18(4):180-90,多西他赛疗效不及蒽环类,回顾性分析新辅助化疗中A与T的疗效（RR）： Group 1 (n = 24): CEF3 -
11、 T3 Group 2 (n = 24): T3 - A3,p = 0.039,ASCO 2012, Abs e11542,二、铂类,TNBC对DDP敏感机制,体外研究结果显示： BRCA1突变：DNA损伤修复功能缺陷 P53家族成员p73基因激活：DNA不稳定,J Clin Invest 2007;117(5):1370; Br J Cancer 2003;88(8):1285,DDP治疗TNBC的有效性,Ann Oncol. 2008; 19:1847,回顾分析以铂类药物为基础治疗的乳腺癌,有效率较高，但并未转化为生存优势,PET每周方案治疗TNBC,PET对TNBC疗效显著，改善患者的D
12、FS,Frasci et al. Ann Oncol. 2009; 20:1185,74例可手术TNBC（T2-3N0-1，T3cm） PET方案（30/50/120 mg/m2, qw8） 总有效率98%，pCR 46例（62%） 中位随访41个月时,PET对Non-TNBC如何？,DDP治疗TNBC的有效性,Nat Rev Cancer 2009;9(7):463; J Clin Invest 2007;117(5):1370,提示：BRCA1突变的TNBC对DDP具有高敏感性！,铂类药物对TNBC更有效？,DDP对TNBC有一定疗效，但我们不知道 是否对TNBC比其他亚型BC更有效？ 是
13、否比常用的紫杉、蒽环类更有效？,另外，DNA损伤的药物还有烷化剂、TOPO酶抑制剂等,三、抗代谢药物,CMF方案对TNBC有效率最高,J Cancer Res Clin Oncol 2007; 133:423-9,305例可手术乳腺癌 T2-3N0-1M0 CMF：600/40/600 mg/m2, IV, D1, 8, Q28d3,* P = 0.007,回顾分析IBCSG VIII 和IX研究中随机至CMF化疗组1255例（56%），中位随访 11 年,TNBC增殖比率高，对CMF类似的含抗代谢药物的方案较敏感。,Colleoni M et al. J Clin Oncol. 2010 ;
14、 28: 2966,TNBC从CMF方案中受益最大,TNBC: Role of classical CMF regimen,回顾分析：20032008年，156例TNBC，142例接受了化疗，中位随访86月 化疗方案比例：CMF 47.9%，蒽环为基础方案 25.4%，紫杉为基础方案26.8% CMF vs 蒽环类 vs 紫杉类 5年OS：100% vs 96.9% vs 89.2%, p=0.001,ASCO 2012, Abs. 1053,进一步验证了CMF方案对TNBC疗效并不差,卡培他滨两项早期乳腺癌研究,对比蒽环/紫杉基础上加入卡培他滨治疗中高危EBC的疗效及安全性 FinXX: X
15、T-CEX USO: AC-XT,多西他赛+卡培他滨 (3 周)X: 900mg/m2 bid d115T: 60mg/m2 d1 3 tdny,五年复发风险25%或十年复发风险35% n = 1,500,FinXX试验设计,多西他赛 (3 周)T: 80 mg/m2 d1 每3周,FEC (3 周)F: 500mg/m2 d1E: 75mg/m2 d1C: 600mg/m2 d1 每3周,CEX (3 周)C: 600mg/m2 d1 E: 75mg/m2 d1X: 900mg/m2 bid d115 每3周,随机化,Joensuu H et al. ASCO 2010 Abst 531.,
16、主要研究终点：无复发生存 激素受体阳性的患者可以接受他莫昔芬（绝经前）、阿纳曲唑（绝经后）治疗5年,USO（NO17629）试验设计,年龄18-70岁 可手术 淋巴结阳性；如果淋巴结阴性：肿瘤大小2cm或者1cm但ER/PR阴性 N=2661,AC(4个疗程） A: 60mg/m2 C: 600mg/m2,T(4个疗程） T: 100mg/m2 d1 ，q3w,AC(4个疗程） A: 60mg/m2 C: 600mg/m2,XT(4个疗程） T: 75mg/m2 d1 X: 825mg/m2 bid d1-14, q3w, p.o.,主要研究终点：无疾病生存（DFS）次要研究终点：OS，安全性 注：ASCO2005年会议之后，HER2阳性患者接受曲妥珠单抗治疗,FinXX疗效：延长RFS趋势,HR=0.79 (95% CI: 0.60-1.04) P=0.087,所有患者,1.00 0.75 0.50 0.25 0.00,
