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1、急性肾功能衰竭的药 物治疗进展,协和医院肾内科 刘建社,药物治疗的目的,治疗引起急性肾功能衰竭的原发病 减轻急性肾功能衰竭的严重性 缩短急性肾功能衰竭的病程,药物治疗成功的关键：-准确用药,药物应用的根据： ARF不同病因和发病机理； ARF的不同病理类型； ARF病程中的不同阶段； 药物的药理学特点等。,定义：,急性肾功能衰竭（ARF）是指肾小球滤过率突然或持续下降，导致氮质代谢产物和其他有毒产物在体内潴留，一般指Scr升高1mg.dl-1.d-1 ，尿量少于400ml .d-1 ，事先未长期透析。,药物治疗的发展,基于肾血液动力学病理机制的认识过程：引起：尿流率下降、RBF和GFR治疗措施
2、：利尿剂+血管活性药物 基于肾毒性ARF诱因的认识治疗措施：肾毒性的螯合剂、清除剂和抑制剂,基于肾损伤细胞机制的认识包括：ATP耗竭肾细胞的损伤和坏死 氧自由基增多肾细胞膜脂质过氧化损伤治疗措施：细胞能量恢复剂、氧自由基抑制剂与清除剂,基于缺血-肾小管损伤的认识缺血损伤后存活的细胞在肾组织修复过程中的重新分化、分裂增殖治疗措施：各种生长因子的应用如表皮生长因子（EGF）、转化生长因子（TGF）、胰岛素生长因子（IGF）、肝细胞生长因子（HGF）,基于细胞因子网络在ARF中的作用促损伤性细胞因子-IL-1、IL-1、 IL-18、TNF-保护性细胞因子-IL-10、IL-13、TGF-1治疗措施
3、：调节细胞因子平衡，应用损伤性因子抑制剂、保护性因子激动剂,用于防治ARF药物的疗效评价,甘露醇 作用机制: (1)渗透性利尿 (2)增加RBF (3)清除氧自由基 (4)刺激PGs活性 (5)细胞保护作用,作用评价: (1)用于预防体外循环手术所致的ARF； (2)用于预防横纹肌溶解所致的ARF；但因此药本身具有一定的肾毒性, 大剂量反而诱导ARF, 不宜常规应用。,多巴胺 作用机制: (1)有利作用: 通过兴奋多巴胺受体,舒张血管而提高RBF及GFR 兴奋心脏受体而增加心输出量 抑制TEC Na+- K+- ATP,而起利钠和利尿作用,(2)不利作用: 作用时间短,长期应用致肾多巴胺受体失
4、敏 由于利尿和利钠,从而增加远段小管的负担,氧耗增加而加重缺氧,作用评价:由于目前的相关报道一般应用尿量,肾血浆流量和Scr及Ccr水平等替代指标,而极少应用死亡率和进入透析比率作为观察指标, 因而多巴胺抗ARF的作用具有一定的局限性。在实验性的ARF研究中，多数认为它有一定的作用，而在临床上其预防和治疗ARF的作用还不能肯定。,心钠素（Atrial Natriuretic Peptide，ANP） 作用机制： (1)使入球小动脉扩张, 出球小动脉收缩而提高GRF、利尿及利钠 (2)抑制肾内肾素分泌 (3)保护细胞免受损伤,作用评价:心钠素预防和治疗ARF的这作用目前的研究结果多认为有效, 只
5、是价格昂贵,难以在临床上常规应用,袢利尿剂（速尿、利尿剂） 作用机制： (1)抑制Cl-、Na+、K+的主动重吸收，使Cl-、Na+、K+大量排出而产生强大的利尿； (2)通过降低肾小管细胞的代谢从而降低氧耗量从理论上提高肾组织对缺血、缺氧的耐受力； (3)由于尿量增加而冲刷小管, 减少阻塞和尿液返流。,作用评价： (1)预防术后ARF的发生 (2)预防静脉肾盂造影ARF的发生利尿剂可以增加尿量, 减少体液量和高钾等电解质,但研究发现它并不能减少死亡率和透析，而且由于利尿而加剧低血容量而防碍其有益作用，因此须慎用。,钙通道拮抗剂（Calcium Channel Blockers，CCB） 作用
6、机制： (1)提高GFR和率过分数 (2)直接抑制近段小管和内髓集合管对钠的重吸收利尿、利钠 (3)抑制肾内肾素的分泌 (4)清除氧自由基, 保护细胞免受损伤。,作用评价:CCB提倡用于造影剂、移植及环胞素引起的ARF。 (1)CCB能缓解造影剂引起的肾血管收缩,其预防性应用可保护造影后的肾功能和减少尿钠的排泄 (2)CCB可预防肾移植术后ARF, 其在肾移植中的作用机制究竟是减少原发性急性肾小管坏死还是减低环胞素A毒性尚不清楚。,前列腺素（Prostaglandings，PGs）作用机制： (1)扩张肾血管, 增加RBF和GFR; (2)利尿、利钠（抗ADH); (3)抑制血小板聚集。 作用
7、评价：目前的研究比较偏向于低剂量的PG预防ARF有一定的作用，但资料有限，其可能的不良作用未能明确。,肾毒物的螯合剂、清除剂和抑制剂 1.螯合剂: 促使重金属排泄及降低起毒性, 使用螯合剂与其形成稳定的螯合物而失去毒性, 主要用于汞、砷、金中毒解毒。包括硫醇类化合物和多胺多羧类化合物两类。 2.甲酰四氢叶酸钙: 对抗氨甲喋呤的肾毒性。 3.别嘌呤醇: 减少尿酸生成而降低血尿酸水平,防止ARF。,氧自由基抑制剂和清除剂：包括自由基抑制剂如二甲基硫脲等和自由基还原剂如二甲基亚砜等。 作用机制: (1)抑制毒性氧自由基的形成 (2)作为还原剂清除自由基 (3)避免胞膜和细胞器损伤,恢复细胞能量供应制
8、剂ATP-MgCl2混合液: (1)间接提供合成ATP底物, 促进ATP合成和供给 (2)抑制内源性ATP降解产生腺苷,腺苷刺激DNA的合成和细胞生长因子的释放,促进受损肾细胞的增殖与修复,使肾单位上皮细胞再生 (3)扩张肾脏血管而增加肾脏血流量,生长因子（Growth Factor）：已经试用于缺血性和中毒性肾损伤的修复过程。 (1)有利作用: 通过促进NO和PG的分泌而扩张入球和出球小动脉, 增加肾血流量; 通过抑制凋亡而降低肾缺血再灌注损伤的炎症过程; 刺激缺血损伤后肾小管上皮再生,(2)不利作用: 半衰期短,在循环中清除快; 系统应用可增加副作用。目前认为生长因子在临床上尚未取得明显疗
9、效。将来的治疗措施应是设计出对损害器官组织特异性的生长因子载体，既能避免副作用，又能发挥生物学潜能。,目前对ARF药物防治的总体策略,去除病因、营养支持、纠正内环境紊乱、防治并发症是抗肾衰药物发挥作用的基础； 慎用袢利尿剂，因为其肾保护作用尚不能肯定，而且由于利尿而加剧低血容量可能抵消其可能存在的有益作用； 慎用甘露醇， 由于其保护作用不确切，而其加剧低血容量和提高髓质氧耗量可能抵消一切有益作用；,肾脏剂量多巴胺应用对动物ARF有防治作用，但临床效果尚不确切； 心钠素、生长因子及细胞因子在防治ARF有一定作用，但有说服力的临床资料尚少，其确切作用未能最后证实； CCB可能对肾移植相关ARF有效
10、，而对其它的ARF 的预防和治疗作用不肯定。,ARF各期的药物治疗,初发期(Incipient ARF)又称演化期(Evolutionary ARF)部分性肾小管坏死或中间期治疗:1.补充血容量2.利尿剂使用3.多巴胺使用, 小剂量多巴胺 4.其它药物:钙通道拮抗剂, -受体阻滞剂,心钠素,确立期(Established ARF) 1.少尿期: 严格控制水、钠摄入（量出为入） 防治高钾血症：控制在6mmol/l以下 防治代谢性酸中毒、低钙高磷、高镁血症：5%NaHCO3/透析治疗（HCO3-400ml时, 提示进入多尿期, 尿量可达30005000ml/d (1)半量等渗盐水补充排出尿量BUN至21.425mmol/L (2)BUN21.4mmol/L改自由饮水, 不宜补液,恢复期尿量、Scr、BUN正常肾小管功能恢复（需半年至1年）无需特殊药物治疗。,谢谢,
