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1、,前列腺癌化疗,全球发病率数据,Western Europe,94.2,Cen&East Europe,28.5,Russia,26.1,Japan,22.7,China,4.3,Australia,105.0,Northern Africa,8.1,Southern Africa,53.9,Southern America,50.2,Northern America,85.7,中国发病率数据(来源:文献报道及预期),(/10万人),* 以40%的增长率进行预期,前列腺癌的治疗,高分级 PIN,转移性PC,雄激素非依赖性PC,N1, M1,AIPC,T2N0M0,T3-4N0M0,局部晚期PC
2、,早期PC,激素难治性PC,HRPC,放疗+内分泌 根治性手术 内分泌,化疗 新疗法,内分泌,中、美前列腺癌现状差异,对京、沪、穗三个中心525例前列腺癌患者的分析显示1: 68.0%的患者确诊时已属于晚期前列腺癌,80.2%的患者以内分泌治疗为主要治疗手段 晚期前列腺癌患者从一线内分泌治疗发展到激素抵抗性前列腺癌(HRPC)的中位时间为20个月(673个月)美国和欧洲2 无症状前列腺癌占60.0% 95.0%的患者在确诊时肿瘤局限,马春光 等,中华外科杂志 2008, 46(12): 921-5 Murphy AM et al. J Urol 2004, 25: 95-9,AIPC、HRPC
3、与CRPC,雄激素非依赖性前列腺癌(AIPC) 阶段:激素非依赖发生的早期,有些患者对二线内分泌治疗仍有效 定义:间隔2周连续23次血清PSA升高;血清睾酮保持去势水平 治疗:二线内分泌治疗,化疗等 激素难治性前列腺癌(HRPC) 阶段:二线内分泌治疗无效或二线内分泌治疗后病变仍继续发展 定义:应至少同时具备以下血清睾酮达去势水平(50 ng/dl);间隔2周连续3次血清PSA升高;抗雄激素撤退治疗4周以上;二线内分泌治疗期间PSA进展;骨或软组织转移病变有进展。 治疗:化疗等 去势抵抗前列腺癌(CRPC):一种更准确的提法 定义:睾酮维持在去势水平,但疾病出现进展(PSA升高,病灶增大,新病
4、灶),HRPC患者的生存期,单纯PSA升高 52周 PSA升高,有小转移灶,无症状 41-52周 PSA升高,较大转移灶,无症状 10-28周 PSA升高,有小转移灶,有症状 32-41周 PSA升高,较大转移灶,有症状 10-28周,Eur Urol 2001; 39:121-130,mCRPC化疗的指南推荐,分层因素:基线疼痛水平:中位PPI评分 2或平均镇痛评分(AS)10 vs. PPI 2或AS 10KPS评分: 70 vs. 80,TAX 327:研究设计,R,多西他赛 30 mg/m2, d1, q w 强的松 10 mg/d 每周方案,给5周歇1周为1个周期,共5周期,米托蒽醌
5、 12 mg/m2, d1, q 3w 强的松 10 mg/d 3周方案,共10个周期,MP组,n=337,n=334,多西他赛 75 mg/m2, d1, q 3w 强的松 10 mg/d 3周方案,共10个周期,n=335,D1P组*,D3P组,mHRPC 未化疗过 n=1006,Tannock IF, et al. N Engl J Med 2004; 351:150212,主要终点:OS 次要终点:疼痛缓解QoL改善PSA缓解肿瘤缓解,* 每周方案未获批准,TAX 327:患者基线特征(1),Tannock IF, et al. N Engl J Med 2004; 351:15021
6、2,Tannock IF, et al. N Engl J Med 2004; 351:150212,*疼痛定义为PPI评分 2或AS10 #患者可能存在一个以上的疾病进展指征,TAX 327:主要终点OS(2008年),1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,1,2,3,4,5,6,7,时间(年),OS(%),D3P组 D1P组 MP组,Berthold DR, et al. JCO 2008; 26:2425,TAX 327:次要终点疼痛和PSA缓解率,Tannock IF, et al. N Engl J Med 2004; 351:150212,*疼痛缓解定义为PPI评分下降2分且
7、AS无升高,或者AS下降50%且PPI无评分升高,且都持续3周,TAX 327 :次要终点肿瘤缓解和QoL改善,Tannock IF, et al. N Engl J Med 2004; 351:150212,*QoL改善定义为至少相隔3周的2次评估显示FACT-P评分比基线时改善16点,TAX 327:结论,与米托蒽醌联合强的松3周方案相比,多西他赛联合强的松3周方案所致总生存期更长,并有助于提高疼痛缓解率和,提高血清PSA缓解率,以及改善患者的生活质量 OS延长(19.2 vs. 16.5个月,HR=0.79,P=0.004) 提高PSA缓解率(45% vs. 32%,P0.001) 提高
8、疼痛缓解率(35% vs. 22%,P=0.01) 改善生活质量(22% vs. 13%,P=0.009) 多西他赛3周方案的安全性和可耐受性与既往的报告一致,Berthold DR, et al. JCO 2008;26:2425,Tannock IF, et al. N Engl J Med 2004; 351:150212,分层因素:进展类型:可测量或评估的转移性疾病 vs. 仅有PSA升高疼痛分级:1级 vs. 2级 vs. 3级 vs. 4级SWOG PS评分:0-1 vs. 2 vs. 3,SWOG 9916:研究设计,Petrylak DP, et al. NEJM 2004;
9、351:1513-1520.,R,米托蒽醌 12 mg/m2, d1, q 3w 强的松 10 mg/d 3周方案,MP组,n=384,多西他赛 60 mg/m2, d1, q 3w 雌二醇氮芥 280 mg/d , d1-5, q 3w 地塞米松 20 mg3, 多西他赛前使用 3周方案,n=386,DED组*,mAIPC n=770,主要终点: OS次要终点:PFSORRPSA缓解率,SWOG 9916:患者基线特征,Petrylak DP, et al. NEJM 2004; 351:1513-1520.,SWOG 9916:主要终点OS,100,80,60,40,20,0,0,12,2
10、4,36,48,时间 (月),OS率(%),米托蒽醌+强的松 (235例死亡;中位15.6个月),多西他赛+雌二醇氮芥 (217例死亡;中位17.5个月),P = 0.02,Petrylak DP, et al. NEJM 2004; 351:1513-1520.,SWOG 9916:次要终点PFS,100,80,60,40,20,0,0,12,24,36,48,时间 (月),PFS率 (%),多西他赛+雌二醇氮芥 (311例事件;中位6.3个月),米托蒽醌+强的松 (312例事件;中位3.2个月),P 0.001,Petrylak DP, et al. NEJM 2004; 351:1513
11、-1520.,SWOG 9916:次要终点PSA缓解率*,PSA缓解率 (%),P0.001,* 血清PSA降低50%的患者比例,Petrylak DP, et al. NEJM 2004; 351:1513-1520.,SWOG 9916:研究结论,与米托蒽醌联合强的松方案相比,多西他赛联合雌二醇氮芥使中位总生存期延长了近2个月,这就支持该方案在mAIPC患者中的使用 OS延长(17.5 vs. 15.6个月,HR=0.80,P=0.02) 提高PSA缓解率(50% vs. 27%,P0.001)多西他赛的安全性和可耐受性与既往的报告一致,Petrylak DP, et al. NEJM 2
12、004; 351:1513-1520.,更多临床问题,HRPC患者开始化疗的时机、停药指征 多西他赛在无症状HRPC患者中的应用 间歇性化疗(停药后再次使用) 多西他赛的更多用法 二线化疗的选择,何时开始化疗?,只有下列未来进展危险较高的无症状患者才考虑给予化疗: 二线内分泌治疗失败后出现疼痛和PSA迅速升高 PSA动力学参数:高PSA-DT 和/或高基线PSA 预测nomograms: TAX 327 nomogram 影像学表现: 骨扫描进展和/或内脏转移进展 下列进展速度较慢者需等待有症状出现时才考虑给予化疗: 低基线PSA和高PSA-DT者仅出现PSA进展 碱性磷酸酶正常或仅有轻度升高
13、 血红蛋白正常或仅有轻度升高,Hamberg P, et al. Euro J of cancer 2008; 44:1193-97,TAX327接受10周期化疗,除非不可接受的毒副作用或疾病进展 OS的替代指标:PSA、疼痛、PFS、QoL、ECST,治疗周期,PSA及其预后价值,在TAX 327(SWOG9916)研究中,在化疗开始后3个月之内PSA下降30% 是总生存的最佳替代指标,Armstrong AJ, et al. J Clin Oncol 2007; 25:3965-70,TAX 327:PSA正常化与总生存的关系,Armstrong AJ, et al. J Clin Onc
14、ol 2007; 25:3965-70,PSA “flare”现象的临床意义,44例接受含多西他赛治疗者根据化疗后PSA变化分为3组,Peter Jochen Olberta, et al. Anti-Cancer Drugs 2006; 17(8): 993-6.,化疗后早期的PSA反弹不代表治疗失败,在没有疾病进展的临床证据下不应过早停药,*化疗第17周PSA升高至基线水平的107180%,第714周回落至基线水平的2167%,Armstrong AJ, et al. JCO 2007;25(18S): 5009,TAX 327: 短暂性PSA “flare”之后的PSA下降,新的前列腺癌
15、临床试验工作组2(PCWG2)指南建议,在判断治疗效果之前,患者应持续治疗至少 12周(4周期)以确保充分的药物暴露,Scher HI, et al. J Clin Oncol 2008; 26: 1148-59,PCWG2指南: 如何评估治疗反应,ASCENT研究: 转移性AIPC患者的间歇性化疗,较大规模II期安慰剂对照RCT的亚研究 在ASCENT研究中,某些经过选择的患者接受了间歇性多西他赛为主化疗 18%的患者(n=45)接受了间歇性化疗 第一次化疗后的中位“holiday”为18周 在化疗继续后,45.5%的患者PSA下降 50%,且PSA稳定至少12周,9.1%的患者发生了疾病进
16、展* 备注:ASCENT研究因为安全性问题已于2007年年中中止,Beer TM, et al. Cancer 2008; 112 (2): 326-30,接受间歇性多西他赛为主化疗的 mCRPC患者的PSA变化,Beer TM, et al. Cancer 2008; 112 (2): 326-30,结论 研究因骨化三醇/多西他赛组与多西他赛组相比,死亡率增加而提前中止 该研究显示,间歇性化疗用于HRPC是可行的,但其作用仍需进一步确定 间歇性化疗对生存时间和生活质量的整体影响还需要进一步确定(通过对连续性化疗和间歇性化疗的直接对比) 需要更多的研究来确定最合适接受间歇性化疗的患者以及最佳方案,ASCENT研究: 转移性AIPC患者的间歇性化疗,Beer TM, et al. Cancer 2008; 112 (2): 326-30,