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1、第八章 药物动力学的非房室模型分析统计矩理论分析房室模型分析法的基础是把机体以类群形式分为几个不同的隔室或房室，然后根据 药物在各房室间的转运或消除速率常数建立能够反应药物在机体内的变化规律的数学模型。其参数的估测都是依据房室模型而进行的。,非房室方法不需要对药物或代谢物设定专门的房室。事实上，只要药物符合线性药物动力学，那不管它属于什么样的隔室模型，都能采用此法。 同时非房室方法是处理药物在体内分布和消除不规则的药物动力学分析的主要手段。,我们在进行房室模型分析的时候，就已经部分应用到了非房室方法估算某些药物动力学参数。例如血药浓度时间曲线下面积。AUC的计算可用梯形法算出，不一定要建立模型
2、进行积分，梯形法计算AUC，实际上就是一种非房室药动学分析（noncompartment analysis）方法。许多药物动力学参数包括生物利用度、总体清除率、表观分布容积、药物转变成某代谢物的剂量份数、平均稳态血药浓度都可用非房室模型分析法求出。,第一节 统计矩理论基础统计矩(statistical moments)已广泛用于化工技术的数据解析，1925年Oppenheimer就用统计矩解析人体内甲状腺素的代谢与分布。将统计矩理论首先系统应用到药物动力学是Yamaoka及Cutler（1978）。Benet（1979）描述了稳态条件下表观分布容积的非房室模型分析方法。1980年Riegelm
3、an与Collier应用统计矩理论分析了药物在动物体内的溶解和吸收动力学过程。,血药浓度的经时过程常可视作一种随机分布曲线，不管给 药途径如何，前三个距（零阶到二阶）均可定义如下： 1.药时曲线零阶矩 （9.1） 2.药时曲线一阶矩（mean residual time） （9.2）,AUMC：将浓度乘时间对时间作图可得到一条曲线，取0-时间内该曲线下的面积，称为一阶矩曲线下面积。AUC称为零阶矩曲线下面积。MRT是体内药物的平均驻留时间（简称平均留时）；,3.药时曲线二阶矩（Varience Residual Time） （9.3） VRT为平均留时的方差； 由于高阶矩VRT用面积法（梯形）
4、计算误差极大，所以药物动力学解析中仅用零阶矩与一阶矩。,AUC与MRT的计算方法：在通常单剂量给药的药物动力学研究中，取血样总是在某时间t*结束，此时药物浓度C*仍能测出，于是计算0-时间内的血药浓度一时间曲线下面积AUC时可划分为两个阶段，从O-t*时间曲线下面积可用梯形法计算，再加上t*时间曲线下的面积，通常这块附加的面积的计算方法为：,（9.4） 则 （9.5） AUMC可按同法计算，从t*到时间内一阶矩曲线下面积的计算公式如下：（9.6）,第二节 药物动力学参数测定 一、生物利用度 生物利用度通常指是指血管外途径给药实际到达体循环的分数（F），通常假设静注给药后的生物利用度为1。 故（
5、9.7） 其中，AUCn.i.v和AUCi.v分别表示血管外途径给药和静脉注射给药后的药时曲线下面积。,血管外途径给药剂量与静注剂量相等时可简化成（9.8）实际上，F就是是血管外给药和静注后的零阶矩之比值。,二、清除率 清除率正逐渐被视为单独表征药物动力学特征最重要的参数之一。可以把清除率定义为剂量标准化后的血浓一时间曲线的零阶矩的倒数，即（9.9）,清除率通常在药物静注某剂量（Di.v.）后求算，有时也可从肌注给药后求出（肌注药物基本进入循环体内）。清除率一般不能通过口服给药计算（口服时，药物不可能100%进入血液循环）。对于在胃肠道吸收完全 ，且仅在肝中代谢的药物，口服剂量对AUC的比值等
6、于该药在肝脏的固有清除率，固有清除率往往与参与药物代谢的酶过程的参数Vm、Km相关。,证明： 总体清除率或全身清除率ClB应等于总消除速率dx/dt 对全血或血浆药物浓度C的比值。,三、半衰期血药浓度时间曲线的一阶矩，即平均驻留时间是一种类似于半衰期（ ）的统计量，事实上，MRT代表给药剂量消除掉63.2%所需要的时间，故对于静注后单室模型的药物，其MRT符合以下公式：（9.10）,对于多室模型讲 为一级速率常数，它等于清除率对表观分布容和Vd的比值，绝大多数场合用MRTi.v.乘以0.693来表示多室模型的生物半衰期是合适的。,四、平均吸收时间MAT（Mean Absorption Time
7、） 定义：MAT=MRTni-MRTi.v. 上式中MAT为平均吸收时间；MRTni为血管外给药后的平均留时；MRTi.v.为静注药物后的平均留时；当吸收可用单纯的一级过程来表征时，则： MAT=1/Ka （9.11）,式中Ka为表观一级吸收速率常数，此时吸收半衰期 Ka=0.693MAT （9.12） 当吸收为零级过程时：MAT=T/2 （9.13） T为整个吸收过程所需的时间。,五、表观分布容积根据统计矩原理， Vd可在药物单剂量静注后仅仅通过清除率与平均留时的简单相乘求得，即（9.14）,六、平均稳态血药浓度 平均稳态血药浓度等于稳态时一个剂量间期内药时曲线下面积除以给药间隔时间（）：（
8、9.15） 我们已经证明在稳态时一个剂量间期内药一时曲线下面积等于单剂量给药药时曲线下面积，即：,七、到达稳态某一百分数所需要的时间 前面已经证明达稳态时间 tss=-3.32 lg(1-fss)=-3.320.693MRTi.v.lg(1-fss)=-2.3 MRTi.v.lg（1-fss） （9.16）,第三节 实例计算利用统计矩计算药物动力学参数时，确定零阶矩曲线下面积（AUC）和一阶矩曲线下面积最为关键。 例：通过交叉试验设计给某一动物使用某种药物，经不同途径给药后，所得数据如表9-1。表9-1 血药浓度时间数据表,给药途径,静注,直肠,口服,剂量mg/kg,3.8,5.0,6.5,0
9、,31.00,0,0,0.5,29.00,2.54,25.00,1,26.00,3.82,30.00,2,22.50,7.54,35.60,3,21.40,10.72,35.00,5,18.74,12.66,28.80,7,15.18,11.86,24.15,9,11.20,11.03,18.05,11,9.29,9.50,14.99,13,7.50,8.60,12.37,15,6.88,7.21,10.84,18,4.32,5.01,7.24,21,3.13,3.88,5.25,试分别求算静注途径和血管外途径（直肠和口服），不同剂型（注射剂、栓剂和水制）给药后的AUC和F值、MRT、总体清除
10、率以及栓剂在胃肠道内平均驻留时间MRTg和制剂的平均释放时间MRT释放以及平均吸收半衰期。,计算结果：AUC、F和MRT测定值如下：,静注剂,283.92,100%,9.25,栓剂,207.36,55.50%,13.07,现将栓剂在直肠内平均驻留时间MRTrect具体计算过程描述如下: 表9-2 计算, 列表计算 数值。 计算零阶矩药时曲线下面积（AUC）已算得AUC=207.36（gml-1h）。 计算一阶矩药时曲线下面积（AUMC）：,k=0.107h-1 t*=25h C*=2.41g/ml,栓剂在体内平均驻留时间MRTrect：栓剂在胃肠道内平均驻留时间(相当于栓剂在体内的平均驻留时间减去静注给药后的平均驻留时间，即平均吸收时间MAT)：MAT=MRTrect-MRTi.v.=13.07-9.25=3.82hKa=0.693MAT 2.65h,栓剂在直肠内占体内平均留时百分数：栓剂在胃肠道内释放时间（固体药物形式变成水溶液过程时间）：MRT释放=（MRT）栓剂-（MRT）水剂=13.07-10.45=2.62h。,总体清除率3.8/283.9213.38ml/kg/h,
