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1、,王贵强 北京大学第一医院 感染疾病科暨肝病中心,自身免疫性肝病治疗进展 (Treatment of Autoimmune Liver Diseases),自身免疫性肝病,自身免疫性肝炎（AIH）,原发性胆汁性肝硬化（PBC） 原发性硬化性胆管炎（PSC）,重叠综合征 (Overlap Syndromes) 自身免疫性胆管炎（AIC）,自身免疫性肝炎 Autoimmune Hepatitis (AIH),女性多见 免疫介导的肝细胞损害 病理特点为界面性肝炎和浆细胞浸润 ALT，AST升高， -球蛋白或/和IgG增高 自身抗体: ANA, SMA，抗LKM1，抗SLA/LP 急性、慢性、重型 免
2、疫抑制剂治疗有效,Czaja AJ 36:479-497,新的简化的诊断积分系统,变量 cutoff值 分值 ANA或SMA 1:40 1 ANA或SMA 1:80 2 或LKM 1:40 2 或SLA 阳性 2 IgG ULN 11.1ULN 2 肝组织学 符合AIH 1典型AIH 2 排除病毒性肝炎 2 6 疑诊， 7 确诊。,Choi G and Peters MG. Hepatology 2008; 48:10-12. Hennes EM, et al. Hepatology 2008; 48:169-176.,自身免疫性肝炎的治疗,特异性治疗方法：抗炎或免疫抑制剂 长期病情稳定 维持
3、病情稳定：强的松，硫唑嘌呤，UDCA 预防和治疗免疫抑制剂的副作用 骨质疏松，感染，糖尿病，消化道溃疡，精神神经症状等 预防和治疗肝硬化相关的并发症 门脉高压，HCC，肝衰竭（黄疸，腹水，肝性脑病等）,AIH治疗适应症,药物治疗,治疗建议,初始剂量：单用：60mg40mg/日，联合硫唑嘌呤：30mg20mg/日 逐渐减量：5mg/周至5mg/月 维持量：105mg/日 基本疗程：至少1年，肝硬化者长期维持治疗 巩固治疗：出现组织学改善后继续治疗至少半年。停药后持续病情稳定比例： 维持治疗4年：67% ，维持治疗2年：17%，维持治疗少于2年：10%,Kanzler S, et al. J He
4、patol 2001;34:354355,其它有治疗价值的药物,药物 剂量 机制 环孢素 56mg/kg/日 钙调磷酸蛋白酶抑制剂， (Ciclosporin) IL-2 ，T细胞增值 ，TGF- 他克莫司 4mg，2次/日 同上 (Tacrolimus) 霉酚酸酯(骁悉) 1g，2次/日 嘌呤抑制剂，DNA合成T细胞增值 布地奈德 3mg，3次/日 皮质激素类， (Budesonide) 但肝脏首过效应高，副作用小,胆汁淤积性肝病,肝细胞,胆管,妊娠肝内 胆汁淤积 (ICP)原发性胆汁性肝硬化 (PBC)原发性硬化性胆管炎 (PSC),Be 07-06,胆汁,Sherlock S, Dool
5、ey J. Diseases of the Liverand Biliary System 11th edBlackwell 2002; p331,原发性胆汁性肝硬化 Primary Biliary Cirrhosis,PBC的治疗,药物 皮质激素（corticosteroids) 硫唑嘌呤(azothioprine) 环孢素(cyclosporine A) D-青霉胺（penicillamine) 甲氨喋呤(Methotrexate) 秋水仙素 (cochicine) 马洛替脂 （malotilate) 沙利度胺（Thalidomide） 熊去氧胆酸(UDCA)布地奈德 (budesonid
6、e),疗效 可能 很小 无 无 研究中 很小 无 无 肯定 有待深入,副作用 0 0 0 ,Schiffs Disease of the Liver, 8th ed, 1999:684,UDCA（优思弗）,UCDA为二羟胆酸，是机体正常胆汁酸的一部分，约占1。 UCDA最初用于治疗胆固醇性胆结石 对PBC，PSC，囊性纤维化并慢性肝病，某些药物性肝损害，各种慢性肝炎等 化学合成制剂和生物提取制剂,Heathcote EJ. AASLD guideline: management of primary biliary cirrhosis. Hepatology 2000;31:1005101,U
7、DCA（优思弗）作用机理,减轻内源性胆盐毒性 稳定肝细胞膜 降低疏水性胆汁酸对肝细胞膜的破坏 利胆作用 抑制肠道内源性胆盐的重吸收 抑制有毒内源性胆盐进一步分泌至胆汁 通过改变细胞代谢减少胆盐的毒性 保护线粒体，抗细胞凋亡 减轻线粒体膜通透性改变 阻止Bax移位,UDCA（优思弗）作用机理,免疫调节作用 影响肝脏HLA表达 抑制B细胞，降低免疫球蛋白 抑制Th2细胞产生IL-1，IL-6等 抑制Th1细胞产生IL-2等，降低CTL活化 抑制-IFN产生 影响细胞内信号传导 UCDA及其结合物是有效的肝细胞内Ca2+拮抗剂，刺激肝细胞内钙外流，减少细胞损伤 影响肝细胞内蛋白激酶活化，刺激胆汁的细
8、胞外渗作用,荟萃分析评价UDCA治疗价值,7个RCT临床研究，其中6个有随访。共1038例病人纳入评价 结论： UDCA能够显著改善肝生化指标，但对瘙痒，乏力等无明显效果 UDCA能够控制病情进展，尤其是早期病例（I和II期）。 UDCA长期治疗可以减少肝移植，降低病死率。,Shi J, et al. Am J Gastroenterol. 2006;101:1529-1538,UDCA长期治疗PBC研究,192例，应用UDCA 15mg/kg/日，平均治疗6.8年。 结果： 治疗有应答的患者（治疗1年时，ALP水平下降超过基线的40%），生存率和同地区非PBC人群相当。 结论：UDCA治疗有
9、效，尤其是早期患者可获得更好效果,PARS A, et al. GASTROENTEROLOGY 2006;130:715720,UDCA治疗PBC随访研究10年 不需要肝移植生存率,297例PBC应用UDCA治疗，平均68个月 随访10年 结论： 在开始治疗时无黄疸、白蛋白正常或无肝硬化者，其生存率明显提高。,ter Borg PC et al. Am J Gastroenterol 2006;101:20442050,UDCA治疗PBC随访研究10年 不需要肝移植生存率,ter Borg PC et al. Am J Gastroenterol 2006;101:20442050,a 正常
10、胆红素水平 (n=196) b 胆红素升高 (n=84) (p 0.0001).,a 白蛋白正常 (n=239) b 白蛋白降低 (n=41) (p = 0.0002).,UDCA 单一治疗 (n = 24),UDCA + 布地奈德 (n = 26),ALP% 治疗前水平,Leuschner et al., Gastroenterology 1999; 117:918,月,UDCA 和布地奈德联合治疗PBC,Rautiainen et al., Hepatology 2005; 41:747,-22,-25,-34,-10,20,70,60,-20,0,20,40,80,-40,分期,纤维化,
11、炎症,UDCAUDCA +布地奈德,改善,%,加重,(n = 41/36),- 3年后肝脏组织学 -,UDCA 和布地奈德联合治疗PBC,原发性硬化性胆管炎 Primary Sclerosing Cholangitis (PSC),PSC治疗,大剂量UDCA ：2030mg/kg/日 激素的治疗效果不佳 内镜或介入治疗：扩张或支架 肝移植,重叠综合症 （Overlap Syndromes）,Autoimmune hepatitis,Autoimmune cholangitis,Chronic Hepatitis,PBC,PSC,Cryptogenic hepatitis,28%,13%,10%
12、,11%,1020%,U. Beuers / Journal of Hepatology S94 42 (2005) S93S99,AIH / PBC重叠综合征,PBC 1) ALP大于正常2倍或GGT大于正常5倍 2) AMA阳性 3) 肝活检明显的胆管损害,AIH 1) ALT大于正常5倍 2) 血清IgG增高2倍或抗SMA阳性 3) 肝活检显示中重度的汇管区或界面淋巴细胞性碎屑坏死,Chazouilleres O, et al. PBC-AIH overlap syndrome. Hepatology 1998;28:296301.,AIH / PBC重叠综合征,免疫抑制剂和细胞毒药物
13、强的松：4060mg/日 硫唑嘌呤：50100mg/日 布德松奈：3mg，2/d 骁悉(霉酚酸酯，Mycophenolate Mofetil, MMF)：12g/d 环孢霉素(Cyclosporine）： 56mg/kg/d 6-硫基嘌呤：1.5mg/kg/d 氨甲喋呤（Methotrexate)：7. 5mg/week UDCA (优思弗)：15mg/kg/d,自身免疫性胆管炎 Autoimmune Cholangitis (AIC),AMA阴性 ANA高滴度或SMA阳性，IgM增高 兼有胆汁淤积和肝细胞损害：GGT, ALP及ALT, AST 病理与PBC相似 排除其他病因，如饮酒，药物等
14、,Czaja AJ, et al. Hepatology 2000;31:12311238.,AIC的治疗,熊去氧胆酸（优思弗）-首选治疗 对GGT, ALP效果明确 ALT, AST下降不显著 组织学肝细胞坏死改善欠佳激素-权衡利弊 对优思弗效果差的病例 ALT水平明显高 组织学肝细胞炎症、坏死明显者,总 结,免疫抑制剂治疗AIH疗效确切，但需要延长疗程，防止复发，同时注意防治副作用 熊去氧胆酸对PBC效果明确，尤其是早期病例 PSC内科治疗效果不满意，需要外科、介入治疗 重叠综合征应联合治疗 自身免疫性胆管炎主要应用熊去氧胆酸治疗，必要时可试用免疫抑制剂,Thank you!,王贵强 北京大学第一医院,
