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1、病因研究与评价,流行病学研究方法,流行病学是研究人群中疾病与健康状况的分布及其影响因素，并研究防制疾病及促进健康的策略和措施的科学,现况调查,特定时间,研究对象（特定人群）,研究因素,疾病或健康状态,病例对照研究原理示意图,调查方向：收集回顾性资料,比较 人数 暴露 疾病,病例,对照,+,+,a,c,b,d,1：1配对研究中疾病与暴露的关系,比较发生率,队列研究资料整理格式,分析指标：RR，AR,PAR,临床试验研究的结构示意图,临床试验（clinical trial）,研究对象 （病人）,实验组 (干预组）,无效,无效,有效,对照组,有效,诊断试验的评价与选择程序,整理评价结果,诊断试验评价
2、整理表,真实性评价指标 灵敏度与假阴性率 特异度与假阳性率 约登指数 粗一致率,根据临床目的选择合适的诊断试验 阳性预测值高：有利于确诊 阴性预测值高：有利于鉴别诊断 选择联合试验,病因研究与评价,第一节 病因的概念 第二节 病因研究的主要方法 第三节 病因的判断,目 录,一、现代流行病学的病因定义 Lilienfeld：那些能使人群发病概率升高的因素，就可认为是病因，其中某个或多个因素不存在时，人群疾病频率就会下降。,Lilienfeld AM.（1920-1984） 约翰.霍普金斯大学流行病学教授,第一节 病因的概念,二、病因模型,生态学模型将机体与环境作为一个整体来考虑 分类,流行病学三
3、角,动因,宿主,环境,图17-1 流行病学三角,生物环境,遗传 内核,社会环境,宿主,理 化 环 境,图17-2 轮状模型,第一节 病因的概念,许多病因（危险因素）相互存在联系，串起来构成一条病因链，多个病因链交错联接起来就形成一张病因网，这就是病因网络模型 。,病因网络模型,第二节 病因研究的主要方法,一、病因学研究的基本步骤观察现象提出假设验证假设导出结论,（一）观察现象,应用描述性研究观察疾病在人群中发生发展的特点、规律以及与疾病发生可能有关的因素，为进一步深入研究提供线索。 现况调查 历史回顾性调查 观察临床特殊病例特点 疾病监测,（二）建立假设,求同法 求异法 共变法 排除法 类推法
4、,1.求同法（method of agreement）如果多种不同情况与某种疾病的存在有联系，而在这多种情况中均有一个共同的因素，则这个因素很可能为该病的病因。如，放身科医生、铀矿工人，孕期接受X线辐射的婴儿均为白血病的高发人群。共同点：放射线,2.求异法（method of difference）如果两组人群发病率有明显差异，而两组人群在某种因素上也有区别，则该因素很可能是病因。如，察布查尔疾病锡伯族，维吾尔族和哈萨克族发病 均不发病 不同点：饮食习惯不同,3.共变法（method of concomitant variation）当某个因素出现的频度或强度发生变化时，该病发生的频率与强度也
5、变化，则该因素很可能是该病的病因。如温州散发性脑炎的调查表明，这种散发性脑炎的发生率与该地咪唑类驱虫药驱虫净(TMS)的销售情况一致。因而提出这种驱虫药可能与这种脑炎有关。,4.排除法（method of residues）采用逐一排除的方法，在几个可疑因素中，排除不可能的因素，再进行逻辑推论，有助于形成病因假设。例如，某学校发生一起以消化道症状为主要表现的疾病爆发，以学生中高发。有两种可能原因：水源污染和食物污染一食堂就餐者发病，二食堂就餐者未发病可排除水源污染,5.类推法（method of analogy）当一种疾病的分布与另外一种病因已清楚的疾病的分布相似时，则这两种可能有共同的病因。
6、如克汀病与地方性甲状腺肿分布一致，从而推测该病的病因也是碘缺乏。再如非洲的Burkitt淋巴瘤的分布与黄热病的分布相一致，因而推测Burkitt淋巴瘤可能也是一种由埃及伊蚊传播的病毒性疾病。,（三）验证病因假设,病例对照研究 队列研究 实验性研究,（四）导出结论,根据验证假设过程所得结论，运用综合分析方法，说明所提出的假设病因是否为真正的病因。,病因研究步骤总结,分析性研究,描述性研究,病因推断,验证病因假设,提出病因线索 形成病因假设,推断暴露和疾病之间的因果关系,队列研究,流行病学实验,病例对照研究,横断面研究,纵向研究,疾病监测,生态学研究,第三节 病因的判断,一、事物间联系的种类二、因
7、果关系判断步骤三、评价因果联系的标准,一、 联系与因果联系,流行病学任务之一就是研究某暴露因与疾病的原因联系（因果联系）。 暴露因素与疾病是否有联系?联系是流行病学的术语，是指两个变量之间有密切的数量关系。 联系需用统计学判断。,二、事物间联系的种类,1.虚假联系 2.间接联系 3.偶然联系 4.因果联系,1.虚假的联系,虚假的联系是由研究过程中研究者有意或无意所造成的各种偏倚所引起的。 常见于研究设计的缺陷、（不设对照组或对照组不恰当），或调查方法的错误等等，使实际上不存在的联系表现出虚假关联来。,2.间接的联系,当两种疾病（A、B）都与某因素（C）有联系，则这两种疾病即存在统计学上的联系，
8、这种联系称间接的联系（见图4）。如白发发生率与年龄有关，胃癌发病率也随年龄而增加，于是就出现白发者比非白发者胃癌的发病率高，并且有统计学显著性意义。但是，白发与胃癌并非因果联系，治疗白发不会减少胃癌的发病率。再如冠心病与肺癌都与吸烟有关，于是冠心病与肺癌的发病率也出现了相关。,A,3.偶然联系,由于病因假设不对，设计不合理，使毫不相干的事物发生联系。如：古书中说“蛙鸣而燕至”，两者本毫不相干，由于观察比较发生联系。,4.因果联系,指某因素是某病的真正病因。因果联系必须是在有统计学联系的基础上，排除虚假联系、间接联系和偶然联系，并依据评价因果联系的标准做出综合判定。,E与D,有统计关联否,有偏倚
9、否,导出结论,三、因果关系判断步骤,提出假设,排除偶然,排除虚假和间接关联,病因判断标准,四、评价因果联系的标准,联系强度； 联系的时间性； 联系的特异性； 联系的一致性； 剂量-反应关系 分布的一致性； 实验证据； 联系的合理性。,1、联系强度,联系强度（strength of association）以RR值或OR值来测量。一般而言，关联的强度越大，该关联存在因果关系的可能性就越大，偏倚所致的可能性就越小。若RR3或RR0.3时，则暴露因素与疾病的联系就不大可能完全由偏倚所致；若RR10或RR0.1，则暴露因素与疾病的联系就由偏倚所致的可能极小。,2、联系的时间性,关联的时间性 (temp
10、orality of association) 有因才有果，“因”一定先于“果”，因必先于果，致病可疑因素应出现在前，发病、死亡在后，这是因果关系推断成立的惟一必要条件。,注意事项,当因素与结局的时间顺序关系判定有困难或不明确时，推断其因果关系应慎重从事。,3、联系的特异性,如果某因素仅与某病有关，这种因素与疾病的特异关系称联系的特异性。这种情况在传染病与职业病中比较明显。 联系的特异性所包含的另一个意思是某因素与某病的联系只是引起该病某些型别的高发或是在特定时间的暴露才导致疾病发生。 例如：吸烟只引起肺癌中的支气管鳞状上皮细胞癌，而与肺部腺癌无关联,4、联系的一致性,联系的一致性 (cons
11、istency of association)某因素与某病的关联在不同的人群、不同的地区和不同的时间重复研究，或应用不同的设计方案均得到一致结果，这在确定因果关系上是非常重要的，因为所有研究得出同样错误的可能性极小。,实例吸烟与肺癌关系的研究,吸烟与肺癌的关联，不同国家的研究人员在29次病例对照研究中28次获得吸烟是肺癌重要危险因素的一致结论，在7次著名的队列研究中均得出同样的一致结论。,5、剂量-反应关系,如果所研究的因素可以定量，随着该因素量的变化人群中某病发生的频率也相应变化，则称该因素与疾病间存在剂量-反应关系，例如：每日平均吸烟量越大，肺癌的发生概率也就越大，且戒烟时间越长，死于肺癌
12、的概率越小。,6、分布的一致性,所研究疾病的时间、地区分布应与假设病因的分布基本一致，才可能是因果联系。否则，因果联系不成立。 例如：传播疟疾的按蚊地区分布与疟疾患者的地区分布基本一致。,7、实验证据,实验证据 (experimental evidence)即观察到的两事件之间的联系可得到实验流行病学或实验室研究的支持。,实例,（1）存在实验室证据支持病例对照研究发现进食霉变花生与肝癌存在关联。同时在实验室研究中从霉变花生分离到黄曲霉毒素B1，而实验室研究表明黄曲霉毒素B1具有强致癌性。这就有助于论证食霉变花生与肝癌发病的因果关系。 （2）对某可疑因素干预后研究疾病的发病率下降戒烟后肺癌死亡率
13、下降。高血压病人减少食盐摄入量（每天少于5克）后，血压就下降，恢复平时摄入量（每天大于10克），血压值又回升。,8、联系的合理性,关联的合理性(plausibility of association)即医学上言之有理，对于关联的解释与理论知识不矛盾，该关联与疾病的自然史、生物学、实验室发现、作用机制等其它理论知识或证据相符，则为因果关系的可能性就大一些。,实例,（1）食用鱼露(虾油)与长乐胃癌关系的病例对照研究病例对照研究发现食用鱼露与长乐胃癌存在强联系。后来实验研究发现鱼露含有亚硝胺且具有致突变、致畸和致癌作用，因此，食用鱼露导致长乐胃癌就言之有理了。（2）吸烟与肺癌关系的病例对照研究病例对
14、照研究发现吸烟与肺癌存在强联系。由于曾经在香烟的烟或焦油里证实有苯并芘、砷及一氧化碳等多种化学致癌物，因此，吸烟致肺癌是言之有理的。,对确定某种联系是否为病因，目前尚无完全可靠的标准。病因推导通常是推测的过程，且必须根据现有的资料证据做出判断。正确的时间顺序是必需的，其次应当给关联的强度、合理性和可重复性以最大的权重。,实例分析,不明原因脑炎病因流行病学研究,观察现象,20世纪70年代，我国出现了一类不明原因的脑炎，其临床表现不同于那 些病因明确、表现典型的病毒性脑炎。病例遍布全国各地，散在了生， 病例数逐年增多，至1986年全国报告病例数已逾2万。 临床特征： 急性或亚急性起病 首发症状为头
15、昏、乏力、呆滞、头痛、少数伴有发热 早期精神障碍突出 进展期有失语、脑神经麻痹、偏瘫或双侧瘫、双侧病理征(+)、平衡共济失调、癫痫发作 早期脑电图呈中度至高度弥漫性异常 脑脊液半数正常，或压力增高，轻度炎性改变伴有IgG增高 脑CT异常率85%以上,描述性分析 （一）时间分布 有两个发病高峰年段，分别是19771982和19851990 19831984年有一个发病低谷 （二）人群分布 15-44岁的病例占总病例的91.1%；发病与性别、职业无关。 （三）地区分布市区、郊区和农村均有散发，未见区域性流行，无家庭内传播。70年代末，浙江医科大学朱雏等首先报告2例“脑炎”病人病前服用过驱虫净(四咪
16、唑，TMS);随后郑荣远等对温州的病例作了系列分析，发现病前相关事件的暴露率分别为：服驱虫药47.3%,病毒感染22.8%，毒物接触5.7%，精神刺激4.9%.,建立假设,服驱虫药 病毒感染 毒物接触 精神刺激,验证假设 （一）病例对照研究结果,1988年58月，在浙江省南部农村选定10个乡为调查区域，其中六个乡进行肠道寄生虫病普查普治，给自愿接受驱蛔治疗者分发左旋咪唑（LSM），将接受治疗的10911人列为暴露组，未接受治疗的37990人列为非暴露组，另外4个邻近乡的43445人列为第二非暴露组。追踪观察三个月，各组脑炎发病情况为,准实验研究验证假设,1976 1978 1980 1982 1984 1986 1988,脑炎病例数,TMS销售量 LSM销售量,时间顺序:先暴露后发病 关联强度：OR=7.25 重复性：不同研究者，不同设计方案结果 均一致。 分布一致:TMS销售量与脑炎的发病数分布一致结论：该散发性脑炎由服用TMS和LSM有关,
