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1、第十五章,激素类药 物,药物化学,第一节 甾 体 激素 一、概 述,甾体激素,性激素,肾上腺皮质激素,雌激素,雄激素,孕激素,糖皮质激素,盐皮质激素,甾 类 药 物 概 况,甾体激素是一类重要的内分泌激素，在机体 发育、生殖、体内平衡等方面有着广泛作用 。它们是在中枢神经系统调控下，由内分泌 腺分泌的对特定的靶组织或靶细胞发挥重要 生理作用的微量的活性化合物。此外，甾类 激素在机体适应内外环境变化及调节机体正 常活动上，即相互协调又相互制约，保持着 质和量的平衡，当某一激素分泌过多或过少 ，失去平衡时，则将引起病变。,一、结构,A,环戊烷并多氢菲,角甲基,二、命名 1、基本母核,根据甾核上10
2、、13、17位取代情况不同，甾类药物的基本母核主要有：,雌二醇,（1）雌甾烷,（2）雄甾烷,睾丸素,（3）孕甾烷,雌二醇,雌甾-1、3、5-三烯-3、 17-二醇,系统命名时，不管药物具有何种活性，将所有药物按母体的化学结构分成三大类，即孕甾烷，雄甾烷和雌甾烷。它们的5位氢都是构型，均属5- 系。特别要注意母体名称与化合物活性无必然联系。如具孕甾母核的化合物可以是孕激素，也可以是皮质激素，具雄甾和雌甾母核的化合物也可以是孕激素。,2、命名原则,根据药物结构选择好一个适当的母核名称。 在母核名称的前后分别加上取代基的名称、位置及构型。 处于甾环平面上方的原子或基团为构型，用实线表示；处于甾环平面
3、下方的原子或基团为构型，用虚线表示。 母核中有双键时，则用“烯”或“二烯”表示，亦可用“”表示；有酮基时，则用“酮”或“二酮”表示；并用位次编号表示位置。 用去甲基或“降”（nor）表示与母体相比较失去一个甲基或环缩小时减少一个碳原子。用“高”（homo）表示环扩大一个碳原子。,睾丸素,17-羟基-雄甾-4-烯-3-酮,17-21-二羟基-孕甾-4-烯-3、11、20-三酮,可的松,黄体酮,（ 孕甾-4-烯-3、20-二酮 ）,甲基睾丸素,17-甲基-17-羟基-雄甾-4-烯-3-酮,三、甾类药物的一般性质,(一）与强酸（或强酸加溶剂）的显色反应,甾类药物一般为白色结晶性粉末，难溶于水和石油醚
4、，可溶于乙醚、丙酮等极性有机溶剂。有些甾类药物存在多晶型，如黄体酮。比旋度测定常作为甾类药物鉴定依据之一。化学性质与其官能团的性质及其所处位置有着密切关系。,（二）羰基反应,20,21,CONHN,羟 胺 肟 氨基脲 缩氨脲,（三）皮质激素17位-醇酮基的还原性,1.四氮唑盐反应,2、磷钼酸反应,HCOOH,+,14,17,16,15,13,COOH,13,17,D,碱性硝普钠反应,该反应为黄体酮的灵敏，专属而简便的鉴别反应。,（四）甲基酮反应,（五）羟基反应,1、成酯反应,2、异羟肟酸铁反应,3、酯交换反应,（六）炔基的反应,醋酸地塞米松,化学名称：,16-甲基-11，17，21-三羟基-9
5、-氟孕甾-1,4-二烯-3，20-二酮-21醋酸酯,理化性质,1、白色结晶粉末难溶于水 2、酯交换反应 3、异羟肟酸铁反应4、斐林试剂反应 5、磷钼酸反应 6、四氮唑盐反应 7、羰基反应 8、氟化物专属性反应,一、概况,二、结构特点 1、A环芳构化和19去甲基。 2、3位有酚-OH或羟基与酸形成的酯。 3、 17位有羟基或酮基或羟基与酸形成的酯。,二、 雌激素及抗雌激素,雌二醇,雌甾-1、3、5-三烯-3、 17-二醇,【性质】 1.为白色结晶性粉末，不溶于水。 2.和硫酸作用显黄绿色荧光，加三氯化铁呈草绿色。 3.氢氧化钠溶液与苯甲酰氯反应生成苯甲酸酯。 【用途】 治疗卵巢功能不全雌激素低下
6、所引起的疾病。,已烯雌酚,（E）-4，4-（1，2-二乙基-1，2-亚乙烯基）双苯酚,性质,1.溶于乙醇、几乎不溶水，在稀氢氧化钠溶液中溶解。 2.本品用稀乙醇溶解后，加1%三氯化铁溶液一滴，生成绿色配合物后缓缓变成黄色。 3.吡啶和醋酐一起加热反应，生成二乙酰已烯雌酚。 用途 为人工合成雌激素代用品。,他莫昔芬,P205,三、雄激素和蛋白同化激素,一、概况 二、结构特征 1、雄甾骨架 2、4-3-酮结构 3、17位有羟基或羟基与羧酸形成的酯 4、3-和17-含氧基团能增强雄激素活性,三、结构改造（ P205-206） 1.将睾酮17位羟基酯化,作用时间延长。如丙酸睾酮,2.17位引入甲基，增
7、加位阻，稳定性增加，可以口服，如甲睾酮,甲基睾丸素,雄激素的雄性活性和同化激素活性可以经结构改造分开，在雄甾烷4位引入卤素或除去19-甲基，或是将A环进行结构改造，均会增加蛋白同化作用，得到了一类较好的同化激素，如19-去甲基得苯丙酸诺龙为同化激素。,苯丙酸诺龙（多乐宝林） NandrolonePhenylpropionate,17-羟基雌甾-4-烯-3-酮-17-苯丙酸酯,性质,1.白色或类白色结晶性粉末。 2.溶于乙醇,不溶于水。 3.具有旋光性。 4.本品甲醇溶液与醋酸氨基脲缩合,生成缩氨脲衍生物。,【用途】本品临床用于慢性消耗性疾病、严重灼伤、骨质疏松、骨折不易愈合、发育不良等。,甲基
8、睾丸素,17-甲基-17-羟基-雄甾-4-烯-3-酮,(甲睾酮),【性质】1.白色或类白色结晶性粉末。 2.本品加硫酸-乙醇溶解，即显黄色并 带有黄绿色荧光。遇硫酸铁铵溶液，显橘红色，后变为樱红色。,【用途】本品口服给药，能使体内雌激素水平下降，抑制异位子宫内膜组织生长，使其失活萎缩，为治疗子宫内膜异位症的首选药物，并能预防纤维性乳腺炎结节，可使肿块消失、软化。本品主要用于男性性腺功能减退症、无睾症及隐睾症，绝经妇女晚期乳腺癌。,（一）孕激素 概况 结构特征 1、有孕甾骨架，有18，19甲基，17位有两个碳原子侧链。 2、4-3-酮结构。 3、17位有甲基酮结构。,四、孕激素及抗孕激素,炔诺酮
9、,醋酸甲地孕酮,典型药物,黄体酮（孕酮）,（ 孕甾-4-烯-3、20-二酮 ）,性质,1.白色或类白色结晶性粉末。 2.溶于乙醇,不溶于水。 3.具有旋光性。 4.具有碱性硝普钠反应,甲基酮反应,该反应为黄体酮的灵敏，专属而简便的鉴别反应。,碱性硝普钠反应,5.与异烟肼反应生成异烟腙,炔诺酮Norethisterone,17-羟基-19-去甲-17-孕甾-4-烯-20-炔-3-酮,性质 用途 （ P210）,【性质】 1.白色或类白色结晶性粉末。 2.本品的乙醇溶液遇硝酸银试液，产生白色炔诺酮银盐沉淀。 【用途】 本品临床用于治疗功能性子宫出血、妇女不育症、子宫内膜异位等，并与炔雌醇合用作为短
10、效口服避孕药。,（二）抗孕激素,米非司酮 Mifepristone,化学名：11-（4-二甲氨基）-17-羟基-17-（1-丙炔基）-雌甾-4，9-二烯-3-酮,【性质】 1.白色或类白色结晶性。 2.在三氯甲烷、甲醇中易溶，在乙醇、乙酸乙酯中溶解，在水中几乎不溶。 【用途】 本品主要用于抗早孕，也可用于紧急避孕。,(三)甾体避孕药,1.炔诺孕酮 P211 Norgestrel,13-乙基-17-羟基-18,19-二去甲-17-孕甾-4-烯-20-炔-3-酮,【性质】 1.白色或类白色结晶性粉末。 2.溶解于三氯甲烷，微溶于甲醇，不溶于水。 3.本品的乙醇溶液遇硝酸银试液，产生白色炔诺孕酮银盐
11、沉淀。P211 【用途】 本品具有强效的抑制排卵作用，还有改变宫颈黏液稠度和抑制子宫内膜发育的作用。本品的消旋体和炔雌醇配伍组成的复方用作短效口服避孕药，通过剂型改变也可用作长效口服避孕药。,2.炔雌醇（乙炔雌二醇）,3-羟基-19-去甲-17-孕甾-1，3，5（10）-三烯-20-炔-17-醇,性质,1.白色或类白色结晶性粉末。 2.溶于乙醇,不溶于水。 3.具有旋光性。 4.本品在碱性溶液中与苯甲酰氯反应,生成苯甲酸炔雌醇。,5.炔基的反应,用途,本品为口服、高效、长效雌激素，活性为雌二醇的7-8倍，为已烯雌醇的20倍，临床用于月经紊乱、子宫发育不全、前列腺癌等。本品和孕激素配伍组成各种复
12、方，作口服避孕药，对抑制排卵有协同作用，可增强避孕效果。,五、肾上腺皮质激素,概况按生理功能分为糖皮质激素和盐皮质激素，重点是糖皮质激素。 结构特征1、糖皮质激素的结构特征 孕甾骨架即10-13-有角甲基，17-有2个碳原子侧链。 4-3-酮结构 侧链上20-酮及21-羟基即17位-醇酮基。 必须同时具有17-羟基和11-羟基（或11-羰基）,2、盐皮激素的结构特征孕甾骨架即10-13-有角甲基，17-有2个碳原子侧链。 4-3-酮结构侧链上20-酮及21-羟基即17位-醇酮基。不能同时具有17-羟基和11-羟基（或11-羰基）即11位和17位可有1个羟基或同时没有羟基。结构改造 P213-2
13、14,典型药物 醋酸地塞米松（醋酸氟美松）,16-甲基-11，17，21-三羟基-9-氟孕甾-1,4-二烯-3，20-二酮-21醋酸酯,理化性质,1.白色结晶粉末 2.难溶于水 3.具有旋光性 4.酯交换反应 5.有机破坏后,呈氟离子反应,6.酯交换反应,7.异羟肟酸铁反应,8.斐林试剂反应,9.四氮唑盐反应,【用途】 本品临床用于肾上腺皮质功能不足症的替代治疗，风湿性关节炎、皮炎、湿疹等及红斑狼疮、支气管哮喘、眼炎、皮炎和某些感染性疾病的综合治疗。,（一）促使药物缓释和长效睾丸素口服易破坏，活性低、利用17-羟基将其酯化，增强它的脂溶性，并保护羟基，成为长效药物。酯的疏水性越大，药效持续时间
14、越长。类似的有雌二醇，它有3-和172个羟基，可分别或同时成酯，所得酯也是长效药物。,结构改造与药效关系小结,氢化可的松及地塞米松不溶于水，利用其21-羟基做琥珀酸钠盐或磷酸钠盐，盐的极性大，使整个药物分子溶于水，可作为静注急救用药。,（二）增强水溶性，改变给药途径,睾丸素的17位引入甲基，得到甲基睾丸素，可以口服。,结构改造与构效关系 糖皮质激素氢化可的松引入1，2-双键，9氟和16甲基（或羟基）均能增强其抗炎活性，得到许多有效药物，例如：氢化泼尼松、地塞米松等。,雌二醇的17位引入乙炔基得炔诺酮，是高效口服雌激素。 黄体酮的17位引入乙酰氧基得乙酰氧基黄体酮，可以口服。 在睾酮的17位引入
15、乙炔基得炔孕酮,口服活性比黄体酮强15倍。,第二节 胰岛素及口服降血糖药,概况糖尿病是一种常见病，它是以血糖增高为特征的代谢紊乱性内分泌疾病，可出现多尿、多饮、多食、疲乏和消瘦等症状，严重时可发生酮症酸中毒，并能诱发多种并发症。降血糖药（hypoglycemic agent）通过减少机体对糖的摄取或加快糖代谢，从而使血糖下降。,目前常用于降血糖的化学药物： 1. 胰岛素类 胰岛素等。 2. 口服降糖药 （1）磺酰脲类：如甲苯磺丁脲、格列本脲等； （2）双胍类：如二甲双胍等； （3）-葡萄糖苷酶抑制剂：如阿卡波糖等； （4）促进胰岛素分泌剂：如瑞格列奈等； （5）噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂：如吡格
16、列酮、罗格列酮等。,一、胰岛素,胰岛素（insulin）是由胰脏-细胞分泌的一种肽类激素，在体内起调节糖代谢作用，是治疗糖尿病的有效药物。,【化学结构】,胰岛素由A、B两个肽链组成。人胰岛素A链有11种21个氨基酸，B链有15种30个氨基酸，共16种51个氨基酸组成。其中A7(Cys)-B7(Cys)、A20(Cys)-B19(Cys)四个半胱氨酸中的巯基形成两个二硫键，使A、B两链连接起来。分子式 C257 H383 N65 O77 S6 。,【性质】本品为白色或类白色的结晶粉末。在水、乙醇、三氯甲烷或乙醚中几乎不溶；酸碱性两性，易溶于稀酸或稀碱溶液，在微酸性（pH2.53.5）中较稳定，在碱性溶液中易破坏。熔点为233，对热不稳定，通常保存在冰箱中（5），但要防止冻结。等电点pH5.15.3，结晶随pH变化可得到不同晶型。本品是蛋白质类药物，可被蛋白酶水解，因此易被消化液中的酶破坏，故口服无效，必须注射。,
