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1、肿瘤免疫 Tumor Immunology,1. 肿瘤的抗原性 2. 机体免疫功能与肿瘤发生发展的关系 3. 机体对肿瘤的免疫应答及抗肿瘤免疫效应机制 4. 肿瘤免疫诊断和免疫防治,肿瘤相关基因,一、癌基因（oncogen）病毒癌基因: 来自病毒并能使细胞发生转化的基因。细胞癌基因：存在于正常细胞中，一般以非活性形式的原癌基因存在。 只有当某些因素（如化学致癌物，病毒）作用后原癌基因的结构或表达调控异常，从而被激活成为癌基因，然后通过其表达产物的作用，改变或干扰细胞的正常代谢、生长和分化过程，结果使细胞具有持续不受调控因素影响的增殖能力。,二、抑癌基因：存在与正常细胞，这类基因的正常功能对肿瘤
2、发生有抑制作用，它们的缺失或失活会导致细胞增殖的失控或癌变。 重要的抑癌基因：P53,三、调控基因：包括转移基因、抗转移基因及MHC等参与调控作用,正常基因调控异常或病毒基因 整合均诱发细胞癌变，并表达正常细胞没有或含量极低的某些蛋白质，即肿瘤抗原。,一、肿瘤抗原,细胞恶性变过程中出现的新抗原(neoantigen)及过度表达的抗原物质的总称。,（一）肿瘤抗原的分类,根据特异性分类 1）肿瘤特异性抗原(tumor specific antigen,TSA)肿瘤细胞所特有的或只存在于某种肿瘤细胞而不存在于正常细胞的新抗原。 2）肿瘤相关抗原(tumor associated antigen, T
3、AA）非肿瘤细胞所特有、正常细胞和其它组织上也存在的抗原，细胞癌变时，含量增加。,（二）人类肿瘤抗原,1. 突变的癌基因和抗癌基因编码的蛋白2病毒癌基因编码的抗原：病毒诱导的肿瘤细胞表面常常表达病毒基因编码的蛋白，这些蛋白可作为抗原刺激机体免疫系统。,3.共同肿瘤抗原：由不同个体相同或具有相同组织起源的瘤细胞所表达的肿瘤抗原，在基因结构和抗原分子结构上有很大的相似性，所诱导的CTL效应具有交叉反应性。4.胚胎抗原:通常表达于正在发育（胚胎）的组织中，细胞癌变时含量增高，在宿主体内不具有抗原性。 AFP和CEA(胚胎期-免疫耐受),二、机体抗肿瘤的免疫效应机制,体液免疫细胞免疫,体液免疫激活补体
4、系统溶解肿瘤细胞ADCC效应抗体的调理作用抗体封闭肿瘤细胞上的某些受体抗体使肿瘤细胞的粘附性改变或消失,细胞免疫,T细胞活化的有关信号传导过程 （一）TCR/CD3复合物介导的信号传导（二）辅助分子介导的信号重要的有：B7：CD28、CD40：CD40L、LFA-1：ICAM-1，2，3,细胞免疫,（一） T 细胞的抗肿瘤作用 1 CD8+ CTL A. 结合肿瘤抗原，杀伤肿瘤细胞 B. 分泌细胞因子 2 CD4+ Th A. 辅助激活CTL,B细胞,NK，巨噬细胞; B. 分泌细胞因子：IL-2，IFN-，TFN- C. 少数属于细胞毒性T细胞具有杀瘤作用,（二） NK细胞 1） 非特异性杀
5、伤 2） 无MHC限制性，无需预先致敏 3） 不依赖抗体和补体 4） ADCC 5） 释放IFN-,（三） 巨噬细胞1）处理和呈递抗原2）活化的巨噬细胞通过溶酶体酶直接杀伤 3）可通过分泌细胞因子间接杀伤肿瘤细胞4） 合成和释放NO5）ADCC,三、肿瘤对机体免疫功能的影响,肿瘤诱导的抑制性细胞Ts 抑制性巨噬细胞 肿瘤诱导的体液抑制因子封闭抗体 肿瘤细胞产物的免疫抑制作用TGF-，IL-10,四、肿瘤的免疫逃逸机制,抗原缺失和调变肿瘤细胞MHC I分子表达低下肿瘤细胞表面抗原被封闭肿瘤细胞缺乏协同刺激信号,肿瘤细胞的“漏逸”免疫抑制作用肿瘤抗原诱发免疫耐受肿瘤细胞抗凋亡或诱导免疫细胞凋亡,五
6、、肿瘤的免疫学诊断和治疗,（一）肿瘤的免疫学诊断检测肿瘤抗原检测肿瘤抗体肿瘤的放射免疫显像诊断,(二）肿瘤的免疫学治疗,1 主动免疫治疗给机体输入具有抗原性的瘤苗，刺激机体免疫系统产生抗肿瘤免疫以治疗肿瘤的方法。 2 被动免疫治疗给机体输入外源性的免疫效应物质，使其在宿主体内发挥抗肿瘤作用。 3 细胞因子治疗 4 肿瘤的基因治疗,被动免疫治疗,1 导向治疗放射免疫治疗 抗体导向的化学疗法 抗体导向酶解前药疗法 免疫毒素导向疗法 双功能抗体导向疗法,2 过继免疫疗法取对肿瘤有免疫力的供者的淋巴 细胞转输给肿瘤患者，或取患者自身的免疫细胞在体外活化、增 殖后再转入患者体内，使其在患 者体内发挥抗肿
7、瘤作用。外周血淋巴细胞经IL-2激活 LAK 实体瘤中分离淋巴细胞经IL-2激活 TIL,主动免疫治疗,（一） 细胞疫苗1 基因修饰的肿瘤细胞细胞因子的基因或MHCI分子的基因，B7基因等转移入肿瘤细胞，降低致瘤性，增强免疫原性2 基因修饰的树突状细胞（DC）,（二）分子疫苗胚胎抗原疫苗 与肿瘤发生有关的病毒疫苗 癌基因产物的分子疫苗 抗独特型抗体疫苗 人工合成肽疫苗（三）核酸疫苗,肿瘤的基因治疗,免疫分子基因治疗 与癌基因有关的基因治疗1）抑癌基因的导入或修饰2）反义核苷酸封闭或阻断癌基因 与抗肿瘤化疗药物相关的基因治疗1）肿瘤药物增敏基因治疗2）肿瘤耐药基因治疗3）自杀基因治疗 其他抗瘤基
8、因治疗,五、肿瘤生物治疗的研究原因,有可能解决其他治疗方法无法处理的肿瘤治疗难题三大疗法的局限性手术化疗放疗,六、肿瘤生物治疗的含义,（一）历史： 既古老又年轻的疗法 现代肿瘤免疫治疗概念的建立始于1953年 1975年美国国立癌症研究所首先提出生物应答调节剂 （biological response modifier,BRM）概念 欧美等国纷纷建立肿瘤生物治疗学术组织,出版生物治疗刊物和创建生物技术公司。在国内, 经历了对肿瘤生物治疗从认识到狂热推广,形成LAK,TIL浪潮,细胞因子热,树突状细胞疫苗热及基因治疗风之后,逐渐到理性规范化和深入研究约几个阶段,（二）肿瘤生物治疗的三大里程碑,生
9、物应答调节剂的提出与过继细胞治疗方法的应用 肿瘤抗原肽疫苗的发现 基因治疗方案的确定,（三）肿瘤生物治疗的定义,肿瘤生物治疗是多种治疗策略和治疗手段的总称,是应用各种生物治疗制剂和手段来调节（增强）机体的免疫力和抗癌能力,维护机体生理平衡,抗御肿瘤；是手术、放疗和化疗的有效辅助疗法，又被称为恶性肿瘤第四种治疗模式。,七、肿瘤生物治疗战略,增强机体抗肿瘤免疫 促进机体造血功能 诱导肿瘤细胞凋亡 利用药物前体转化酶，增强肿瘤细胞药物敏感性、降低化疗全身毒副作用 诱发细胞衰老 抑制肿瘤血管的形成,八、肿瘤生物治疗的临床应用,基因工程细胞因子 肿瘤过继性免疫细胞治疗 单克隆抗体的导向治疗 肿瘤特异性主动免疫治疗肿瘤疫苗 肿瘤基因治疗,2000年美国对200多种疾病进行临床试验的369项生物治疗技术中,肿瘤生物治疗就占175项。但是,真正能够为临床广泛接受的还不多 。,
