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1、细胞信号转导,细胞信号转导（signal transducgtion）主要研究细胞感受、转导环境刺激的分子途径及其对代谢生理反应和基因表达的调控，及外界刺激和胞间信号怎样作用于质膜（或胞内）受体，然后如何跨膜形成信号，以及其后信息分子级联传递，生物信号逐渐放大，引起基因表达和代谢反应变化等内容。鉴于细胞信号转导与代谢和基因表达调控、细胞免疫、生长发育、细胞的分裂、分化、转化、增殖等重要的生命活动有着十分密切的联系，已成为解决许多重大理论和实际问题最重要的依据。,目 录,第一节 细胞信号转导概述 第二节 受体及跨膜信号转换 第三节 G-蛋白 与跨膜信号转导 第四节 几种重要的胞内信使及其信号传递
2、途径 第五节 具有酶活性的细胞表面受体的跨膜信号转导 第六节 蛋白质的磷酸化与脱磷酸化第七节 细胞信号转导途径的多样性和相互作用,第一节 细胞信号转导概述,一、细胞信号主要种类 二、细胞信号转导途径的特点 三、参与信号分子相互作用的特殊结构域,细胞信号主要种类,(1) 生物大分子的结构信号:蛋白质、核酸、多糖及糖蛋白、糖脂类(2) 物理信号：光、电、磁场、辐射(3) 化学信号：细胞间信号分子（第一信使）的类别和特点细胞内信号分子（第二信使）的类别和特点,生物大分子的结构信息,在细胞内交流时，大分子的结构信息负责细胞成分组装， 决定细胞的基本代谢形式，指导细胞代谢及其调节；在细胞交流时，则决定同
3、种细胞间的粘连、聚集，病原体对寄主细胞的侵染、配子的融合等；基因组核酸碱基序列蕴藏的遗传信息决定细胞发育以及世代相承的蓝图。,弱健在分子识别中的作用,蛋白质的结构信息在分子识别中起重要作用，它主要表现为形状和构象，而形状、构象决定于蛋白质氨基酸序列本身，形状、构象的信息是由非共价弱键表达的。,细胞信号转导途径的特点,细胞信号传递途径是一个复杂的网络系统，一种胞间信号被靶细胞质膜或胞内的受体接收，通过跨膜信号转导系统传入胞内，然后由一系列蛋白质传递于效应分子，产生预定的生物学效应。这样的信号传递途径实际上是一个把原初信号逐级放大的级联系统，使得一种胞间信号的微弱刺激可以引发下游千百种酶和转录因子
4、的活性改变，导致生物体内明显的生理变化。,细胞信号转导主要途径模式图,水溶性激素等,生长因子等,脂溶性激素,酪氨酸蛋白激酶,胞间信号第一信使,跨膜信号转导,蛋白质 可逆磷酸化,胞质受体(TF),(细胞外),(质膜),(细胞质),光,(细胞核),Ca2+结合蛋白,生理功能调节,酶蛋白,酶蛋白,核受体,Ras途径,MAPK,DG,IP3,Ca2+,cAMP,PKA,CDPK,CaM.PK,PKC,mRNA,(TF),TF,受体,G- 蛋白,靶蛋白（酶）,环境刺激,胞内信号第二信使,DNA,IP3 :三磷酸肌醇; DG:二酰甘油; PKA:依赖cAMP的蛋白激酶; PKC:依赖Ca2+的与磷脂的蛋白
5、激酶; CaM.PK:依赖Ca2+.CaM的蛋白激酶; CDPK:依赖Ca2+的蛋白激酶; MAPK:有丝分裂原蛋白激酶; TF:转录因子,电波,改变膜电位或释放神经递质,生理功能调节,胞间信号,参与信号分子相互作用的特殊结构域,细胞信号传递中涉及的信号分子间的相互作用，有些是酶-底物间的特异作用，还有许多则是由蛋白质特殊结构域介导的相对特异作用。这些结构域一般由50-100个氨基酸组成具有特殊的空间构象，可识别并结合特定的信号分子或氨基酸序列。,SH2 Domain,SH3 Domain,RDP Domain,WW Domain,PDZ Domain,PH Domain,接头蛋白与锚定蛋白,
6、细胞信号转导中，为了专一、高效地实现有关蛋白之间的相互作用，进化出一类特殊的支架蛋白(scaffold protein)，它们不具备酶活性和转录因子活性，其功能就是把上游和下游的信号传递分子联系起来，为信号传递提供空间上的保证。接头蛋白(adaptor protein)和锚定蛋白(docking protein)即是其中重要的两类。,细胞间通讯的三种不同类型,通过分泌化学介质间接联系型,通过间隙置换直接联系型,通过质膜结合分子直接接触型,胞间通讯信号分子的类别,内分泌激素（氨基酸衍生物、寡肽和蛋白质类、类固醇类） 分泌因子或细胞因子（单胺类、脂肪酸衍生物、肽和蛋白质类） 神经递质（胆碱类、氨基
7、酸类、单胺类、小肽类） 气体信号分子，如NO、CO,胞间通讯信号分子的特点特异性复杂性时效性水溶性与脂溶性,内分泌激素,分泌因子,神经递质,气体信号分子,分泌细胞,内分泌激素,受体,靶细胞,靶细胞,分泌细胞,靶细胞,神经细胞,突触,胞内信号分子类别, cAMP与cGMP 肌醇三磷酸（IP3）和甘油二酯（DG） Ca2+ 其它,胞内信号分子特点胞内信号分子是在胞间信号被细胞表面受体接受后，激活同样处于膜上的酶或离子通道而产生的，这样才能完成跨膜的信号转换，最后导致细胞反应。如果我们将胞间信号分子看作第一信使，则胞内信号分子正是充当了第二信使的作用。,第一信使和第二信使图解,各种刺激,胞间信号 （
8、第一信使）,失活的信号分子,效应器,cAMP或IP3、DG（第二信使）,酶活性通透性及其他生理反应,内分泌腺,类固醇激素、甲状腺等激素释放,细胞膜,细胞质,胞内受体,基因表达调控,细胞膜受体,第二节 受体(receptor)及跨摸信号转换,一、受体的概念、特征及分类,四、受体的研究方法标记配体法检测受体亲和技术提纯受体分子克隆技术获取微量受体,三、细胞表面受体种类与结构,二、细胞内受体的作用机制,受体的概念,受体（receptor）是细胞表面或在细胞组分中的一种天然分子，可以识别并特异地与有生物活性的化学信号分子（配体，ligand）结合，从而激活或启动细胞内一系列生物化学反应，最后导致该信号
9、物质特定的生物效应。绝大多数受体为蛋白质,极少数为非蛋白受体。,受体的特点受体与配体结合具有特异性、敏感性、饱和性即可调控性,受体的类别细胞内受体 细胞表面受体,细胞表面受体的三种类型,离子通道型受体,1、电压闸门通道,2、配体闸门通道,标记配体法检测受体,用化学或酶学方法合成一种标记配体，将其加入含有受体的样品（细胞或细胞膜）中，使标记配体和受体结合平衡后再测定结合或游离的标记配体数量，由此得出受体的浓度和解离常数。,人肝癌细胞胰岛素表面特异受体检测,去垢剂溶解的膜蛋白,从柱中洗去未结合的蛋白,将受体从 固定化的 alprenolol 上洗下来,洗脱下来的受体alprenolol复合体,非特
10、异蛋白,受体与杂蛋白混合物,基质颗粒,alprenolol,加过量的alprenolol,加洗脱液,亲和层析法提纯肾上腺素受体,分子克隆技术获得微量受体,从细胞中提取所有mRNA（其中含有能正常表达所需受体蛋白的mRNA），逆转录成cDNA，将其重组入载体质粒，继而让其转染缺乏受体的培养细胞群，其中少数细胞可能含有能编码受体所需的cDNA，并表达成表面受体。,制备所需细胞表面受体的表达克隆法,A.DNA重组,靶细胞mRNA,cDNA,编码无关蛋白质的DNA,编码所需受体的DNA,核内质粒复制,所需受体,D.从粘附细胞中提纯质粒DNA并克隆,DNA质粒,终止信号,启动子,质粒DNA,B.转染及表
11、达,2、细胞内受体的跨摸信号转导,()甾类激素受体信号转导的基本特征() 甾类激素受体的结构和功能,类固醇激素作用原理示意图,果蝇细胞中脱皮激素诱导基因活化的初级与次级反应模型,DNA结合位点暴露,绞链区,抑制蛋白,激素结合部位,基因激活区域,DNA结合区域,甾素激,甾醇类激素受体作用模型,G蛋白,G 蛋白（GTP-binding protein）一般是指一类与膜受体偶联的异三聚体结合蛋白，其具有和GTP结合并催化GTP水解成GDP的能力，由、三个亚基组成，可充当细胞膜上受体和靶酶之间的信号传递体。另外还发现一类分子量较小的“小G蛋白”（ small GTP-binding protein ）
12、，其特点是它们都是单体，存在于不同的细胞部位，在细胞信号传递中也扮演着重要的角色， Ras蛋白是该家族中最重要的成员。,异三聚体G蛋白的结构,Target enzyme,Secondary messenger,生理效应,胞间信号通过G蛋白激活靶酶,异三聚体G蛋白的分类 （按结构和进化的相似性分类）,Gs：能活化腺苷酸环化酶(ACase) Gi、Go、Gt系列：Gi：抑制ACase、电位门控通道和磷脂酰肌醇专一的PLCGo：抑制神经元Ca2+通道Gt：活化cGMP专一的PDE GQ系列：活化磷脂酰肌醇专一的PLC G12系列：可能和Na+/K+交换系统早基因 转录有关,Ras( Rat sarc
13、oma)的结构和功能,GTP,N-端,C-端,小G蛋白Ras与异三聚体G蛋白一样具有内源GTPase活性,由它完成GTPGDP的转换,结束一次信号传递过程.Ras作为质膜内侧蛋白,把上游受体型酪氨酸蛋白激酶接收的信号传递到下游MAPK级联系统和PI-3K通路。其参与的信号途径有：成纤维细胞的生长和发育，造血细胞的增殖和分化，T细胞活化,鉻细胞瘤细胞分化,上皮细胞的生长抑制。,小G蛋白偶联的MAPK级联系统,小G蛋白,鸟苷酸释放因子,接头蛋白,MAPK(细胞分裂原活化蛋白激酶)级联系统,酪氨酸蛋白激酶受体,最终结果导致转录因子被磷酸化，从而能依据细胞类型来激发由生长到分化等的细胞表型的改变。,第
14、四节 几种重要的胞内信使及其信号传递途径,一、cAMP信号传递途径 二、IP3/DG信号传递途径三、Ca2+信号系统 四、cGMP信号传递途径,一、cAMP信号转导通路,1、cAMP的发现和第二信史学说的提出 2、信号分子cAMP的产生和灭活 3、受体通过G蛋白与cAMP环化酶偶联的模型 4、cAMP信号的传递 5、cAMP信号调节的生理过程,Sutherland的研究：cAMP的发现和第二信使学说的提出,肾上腺素,葡萄糖,糖原磷酸化酶,Sutherland因为对cAMP的研究工作，阐明它的功能并提出第二信使学说而获得1971年医学、生理学诺贝尔奖！,受体通过G蛋白与cAMP环化酶偶联的模型,
15、受体蛋白,G蛋白,腺苷酸环化酶,A. 信号分子结合改变受体 构象暴露出蛋白的结合位点,B.膜上扩散导致配体-受体与Gs蛋白结 合从而将其激活并进行GTP-GDP交换,C. GDP为GTP所取代，引起亚基 从G蛋白复合体中解离，暴露出亚 基上腺苷酸环化酶的结合位点,D. 亚基结合并激活环 化酶，产生许多cAMP分子,E. GTP水解，使亚基回到原初 构象，从而与环化酶脱离，环化 酶失活，亚基与再结合,F. 环化酶重复激活，除非信号分子从受体上解离并离开受体回到原初构象,cAMP的合成与分解,腺苷酸环化酶,cAMP 磷酸二酯酶,腺苷酸环化酶(ACase)的拓扑结构,PDE的类别,PDE1 Ca2+依赖型，型对cGMP专一，型对cAMP和cGMP活力相等。 PDE2 cGMP刺激型，对cAMP和cGMP活力相等。 PDE3 cGMP抑制型，对cAMP专一。 PDE4 在协同下才有效水解cAMP，对抑制敏感。 PDE5 以cGMP为特异底物。 PDE6 被G活化。 PDE7 专一水解cAMP。 PDE8 对cAMP专一。 PDE9 对cGMP高度专一。 PDE10 可水解cAMP和cGMP。,
