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1、弥散性血管内凝血 北京协和医院血液科 赵永强,凝血与纤溶,内源性凝血,外源性凝血,内皮损伤胶原,TF,XIIXIIa,XIXIa,IXa,IX,VII/TF,VIIa/TF,VIIIVIIIa,Xa,X,X,VaV,凝血酶原,凝血酶,组织损伤,纤维蛋白,纤维蛋白原,XIIIXIIIa,交连的纤维蛋白,纤溶酶原,纤溶酶,tPA,FDP,纤溶系统,弥散性血管内凝血(DIC) 不是一个独立的疾病，而是继发于不同病因的血栓-出血综合征。基本特征：病理性凝血酶和纤溶酶大量生成，导致广泛微血栓形成、出血、微血管病性溶血及脏器功能不全。重点：两个酶及相关的两个主要表现,病因和发病机制,病因和发病机制,病因和
2、发病机制,病因和发病机制,DIC的常见病因及发病机制,内毒素、低血压 血管炎、烧伤等,内毒素、 抗原抗体复合物,产科意外、外伤、 手术、肿瘤、溶血、 内皮细胞损伤,中性粒细胞 黏附、活化,单核细胞 释放IL-1、TNF,内皮细胞损伤,组织因子释放,内源性凝血激活,外源性凝血激活,肿瘤、胰腺炎、蛇毒,因子X活化,凝血酶生成,纤溶酶生成,血管内 凝血,纤溶亢进,释放tPA,病理生理,无论何种病因引起的DIC，凝血酶和纤溶酶的过度生成为其共同特征。病理性凝血酶的生成导致血管内广泛凝血，随之因血小板和凝血因子的大量消耗和继发纤溶亢进，导致出血。临床上血栓形成或出血的程度取决于凝血酶和纤溶酶活性之间的平
3、衡和机体的代偿状况。,病因,病理性凝血酶生成,病理性纤溶酶生成,血管内广泛凝血,消耗凝血因子,消耗血小板,降解纤维蛋白 (原) 产生FDP,脏器功能不全,微血管病性 溶血,出血,脏器 微血栓形成,病理生理,临床表现,从DIC的病理生理可以看出，由于病理性凝血酶和纤溶酶的大量生成，DIC表现为广泛微血栓的形成，因凝血因子、血小板大量消耗及纤溶亢进引起出血，血栓与出血等引起的脏器功能不全。,微血栓形成主要见于急性DIC的早期和慢性DIC；表现缺乏特异性、急性DIC时持续时间短、易归咎于原发病，故易被忽视；常导致脏器功能不全。,出血多为全身性、多部位出血，可为自发性；常无法用原发病解释；最常见部位：
4、皮肤、粘膜。穿刺部位和手术创口持续渗血常令人想到DIC；深组织出血：呕血、便血、咯血、血尿、阴道出血等；最严重出血：颅内出血，常在短时间内危及生命。,脏器功能不全微血栓形成（而非出血）是引起组织缺氧及脏器功能不全更为常见的原因。脏器功能不全的发生率依次为：皮肤、肺、肾、垂体、肝、肾上腺、心脏、脑。皮肤和粘膜：表现为血栓性坏死；肺：呼吸困难、低氧血症、ARDS；肾：蛋白尿、少尿，重则尿闭及肾衰；肝：黄疸和肝功能损害；肾上腺：可致休克，尤其多见于暴发流脑；脑：神志不清、昏迷。,微血管病性溶血由于微血管内广泛血栓形成，红细胞在通过时因受到挤压而发生变形、破碎，最终在流经脾脏时被清除。严重溶血可导致贫
5、血，称为微血管病性溶血性贫血。,DIC的一般表现可出现发热、低血压、低氧血症、酸中毒、休克等。DIC原发病的表现有时可与DIC的症状和体征相混淆。故对易引起DIC的疾病应强调常规进行DIC的监测。,临床分型,根据起病的缓急和临床表现，临床上一般将DIC分为两型：急性DIC慢性DIC,急性DIC起病较急，可在数小时至12天内发病；多见于严重感染、羊水栓塞、胎盘早剥、溶血性输血反应和严重创伤或大手术；病情凶险，常快速进展到消耗性低凝期和纤溶亢进期，多有广泛和严重的出血，伴短暂或持续血压下降，死亡率较高。,慢性DIC起病较慢，可于数天甚至数周后发病；多见于肿瘤、死胎滞留等；临床上以血栓栓塞为多见，早
6、期较少有出血表现。,临床分期,根据病理生理改变， 急性DIC一般分为三期：高凝期、消耗性低凝期、纤溶亢进期。主要取决于凝血酶和纤溶酶活性之间的平衡以及机体的代偿情况。临床上难以将此三期截然分开。,高凝期特点慢性DIC(持续时间较久)或急性DIC早期(持续时间短暂)；血栓为主要表现：凝血因子相继活化，凝血酶大量形成，致弥散性血管内微血栓形成，受累脏器功能障碍；一般无出血：机体尚能代偿，血小板和凝血因子水平基本正常，甚至高于正常水平。,消耗性低凝期特点见于急性DIC，或慢性DIC病情变化时；出血为主要表现：血小板和凝血因子的消耗失代偿，血小板明显降低及多种凝血因子缺乏。,纤溶亢进期特点主要见于急性
7、DIC后期；出血为主要表现：血小板和凝血因子进一步消耗，血小板严重降低、各种凝血因子严重缺乏。纤溶酶降解纤维蛋白（原）产生干扰止血功能的FDP，纤溶酶还降解因子V、VIII等凝血因子。,实验室检查,病因,凝血酶活化,纤溶酶活化,凝血酶原,凝血酶,纤溶酶,纤溶酶原,AT、TAT,因子II ,F1+2,F1+2 ,纤维蛋白原,纤维蛋白,优球蛋白 溶解时间 PIC ,纤溶酶原,FDP,D-二聚体,D-二聚体,Fig,纤维蛋白单体,肽A、肽B,肽A、肽B,单体复合物,纤维蛋白,微血栓形成,干扰纤维蛋白单体聚 合、抑制血小板功能,消耗凝血因 子、血小板,出血,FDP,3P(+),aPTT、PT,Plt
8、Fig、V、VIII等,纤维蛋白单体,PT：急性DIC 60%以上者延长；aPTT：比PT更为敏感；纤维蛋白原：急性DIC时低于150mg/dl者占70%。但纤维蛋白原正常不能轻易排除DIC诊断。若从高水平骤降至正常低值对诊断有帮助。相反，水平极低也非DIC特有，如肝病晚期可出现。血小板：急性DIC时90%以上降低。短时间内进行性降低而无其它原因应高度怀疑DIC。,反映凝血酶生成的试验 凝血酶原碎片1+2(F1+2) 纤维蛋白肽A(FPA) 纤维蛋白单体(FM) 抗凝血酶-III(AT-III)含量及活性 凝血酶-抗凝血酶复合物(TAT) 3P试验,反映纤溶酶生成的试验 纤溶酶原含量及活性 优
9、球蛋白溶解时间 FDP 纤溶酶-2抗纤溶酶复合物(PIC),即反映凝血酶生成又反映纤溶酶生成的试验 D-二聚体测定,3P试验 纤维蛋白单体(FM)与FDP形成的可溶性复合物。在体外，鱼精蛋白使复合物中的FM游离，然后又自行聚合成肉眼可见的纤维状、絮状或冻胶状沉淀物。间接测定血浆中可溶性纤维蛋白单体复合物，间接反映凝血酶的生成。有假阳性，如各种外伤、大手术时。DIC晚期纤维蛋白原极度减少时因几乎没有纤维蛋白单体的进一步生成，可出现阴性反应。,FDP 是纤溶酶降解纤维蛋白和/或纤维蛋白原的产物，FDP升高提示纤溶酶的生成。但其它血栓性疾病，如深静脉血栓等也可出现升高。,D-二聚体 凝血酶裂解纤维蛋
10、白原产生纤维蛋白，纤溶酶降解交联的纤维蛋白产生D-二聚体，故D-二聚体即反映凝血酶生成也反映纤溶酶生成。与FDP相同，其它血栓性疾病也可能出现D-二聚体阳性。D-二聚体是交联的纤维蛋白的降解产物，故有助于鉴别原发性纤溶亢进和DIC的继发性纤溶亢进，前者D-二聚体阴性。,诊 断,DIC的诊断缺乏国际上统一的诊断标准，但一般认为诊断DIC必须具备以下三方面条件：有引起DIC的原发病因；符合DIC的临床表现；有实验室诊断依据。,2012年DIC诊断中国专家共识 (血液学分会血栓与止血学组),临床表现 1、存在易引起DIC的基础疾病。 2、有下列两项以上临床表现： 多发性出血倾向。 不易用原发病解释的
11、微循环衰竭或休克。 多发性微血管栓塞的症状和体征。 抗凝治疗有效。,实验室检查同时有下列三项以上异常： 血小板计数低于100109/L或呈进行性下降。 血浆纤维蛋白原含量20mg/L，或D-二聚体水平升高(阳性)，或 3P试验阳性，。 PT缩短或延长3秒以上，或呈动态变化，或APTT缩短或延长10秒以上。 疑难或其他特殊患者，可考虑行抗凝血酶、因子VIII:C及凝血、纤溶、血小板活化分于标记物测定。,2001年国际血栓与止血学会 (ISTH)DIC诊断评分系统 1. 危险评估 患者是否存在已知可致DIC的基础病变。如果存在，继续以下步骤。 2. 常规出凝血试验 血小板计数、PT、纤维蛋白原、可
12、溶性纤维蛋白单体或FDP。 3. 对出凝血试验结果进行评分血小板计数：100109/L，0分；3秒但6秒，2分。纤维蛋白原水平：1.0 g/L，0分；1.0 g/L，1分。 4. 累计评分及判断结果 评分5，符合DIC，每天重复评分；评分5，提示目前无明确DIC，12天后重复评分。,鉴别诊断,1. 与原发性纤溶亢进的鉴别,二、与血栓性血小板减少性紫癜鉴别,治 疗,1、积极治疗或去除引起DIC的原发病因首要治疗措施。常可迅速终止或减弱血管内凝血，也可使抗凝等治疗易于奏效。感染性休克合并DIC单凭抗凝无效。有些情况下单凭治疗原发病(如胎盘早剥时结束分娩、死胎滞留时取出死胎组织)便可终止DIC的进展
13、。,2. 补充凝血因子和血小板理论上讲对进展中的DIC如同火上浇油，加重血管内凝血，但实际并非如此。补充凝血因子和血小板 (尤其是与肝素合用) 是安全的，有助于凝血与抗凝血平衡的恢复。适用于：急性DIC消耗性低凝期和纤溶亢进期。,血小板悬液：输注后争取使血小板维持在50109/L以上。新鲜血浆或新鲜冰冻血浆(FFP)：不但可补充各种凝血因子，而且还可补充AT-III等天然抗凝物，还有扩充血容量的作用。,纤维蛋白原：每11.5g约使其浓度升高0.5g/L。一般应使之维持在2g/L以上。凝血酶原复合物：含因子II、VII、IX、X，市售凝血酶原复合物1单位含1毫升血浆中上述凝血因子。由于凝血酶原复
14、合物中部分凝血因子已活化，一般不主张用于DIC。若用输注时不宜过快。,3、抗凝治疗，阻断血管内凝血的病理过程目前广泛应用的仍为肝素。对急性DIC时是否应用肝素一直有不同看法。有学者认为治疗DIC主要靠去除和治疗原发病因并积极补充凝血因子和血小板，不一定使用肝素。,肝素抗凝的时机： 急性DIC高凝期伴明显血栓形成; 消耗性低凝期应慎用肝素，但如果经积极治疗原发病和给予补充治疗出血仍不能控制，而且DIC的原发病因持续存在，应加用肝素，以阻断仍未终止的血管内凝血过程。(3)纤溶亢进期一般不单用肝素。,AT-III：人体内的天然抗凝蛋白，DIC时，尤其是败血症所致DIC时明显减少。AT-III合用肝素与单用肝素相比可较快纠正DIC的凝血异常并降低死亡率。活化的蛋白C：也是人体内的天然抗凝蛋白，临床试验证实能降低严重全身感染合并DIC的死亡率。但国内尚无这两种抗凝蛋白上市。,4、纤溶抑制剂只适用于纤溶亢进期。对于进展中的DIC，即血管内凝血过程仍未终止者应慎用。有肉眼血尿者应慎用纤溶抑制剂。,DIC小结,谢谢,
