《抗结核药物特性与不良反应课件》由会员分享，可在线阅读，更多相关《抗结核药物特性与不良反应课件（70页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、抗结核药物特性与不良反应,北京结核病胸部肿瘤研究所 中国CDC临床中心 朱莉贞,讨 论 内 容,抗结核药物分类 各种抗结核药物不良反应发生概况 各种抗结核药物特点, 所致的不良反应及药物使用注意事项,抗结核药物的分类,药 物 分 类,传统分类 一线抗结核药物：H,R(L),Z,E,S,TB1 二线抗结核药物：FQ（Ofx，Lfx，Mfx，Gfx，），Pto(Eto)，CS，KM，CM，AK，PAS，Pa，CLr， 便于耐多药结核病选择用药的药物分类：实际上是在药物分类基础上根据疗效，使用经验而进行的分组。,抗结核药物的分组,1组：一线抗结核药：H,R,Z,E,B(RFB) 2组：注射用抗结核药
2、：SM,KM,AM,CM 3组：氟喹诺酮类药物：Mfx,Lfx,Ofx 4组：口服抑菌抗结核药物： Eto,Pto, Cs,Trd,PAS 5组：疗效不确切的抗结核药物：Cfz, Lzd, Amx/Clv,Clr,Thz,Lpm/Cin, high-dose H,各种抗结核药物不良反应 发生概况,抗结核药不良反应发生的概况,抗结核药不良反应发生的概况,药品不良反应的发生率,1996-2005年的文献117篇。不良反应总发生率为12.62% （10558例/83636例）。 肝损害的报告发生率最高，达11.90%。其中85.84%病人治愈；1.37%的病人因严重肝损害而死亡 利福平单药：引起的肝
3、损害发生率与剂量有关，10mg/kg/d上升至23.5%；常规治疗剂量两药联用(H+R)转氨酶升高发生率从10%，个别报道高达30%。,药品不良反应的发生率,异烟肼(300mg/d)单药的肝损：0.52 %； 吡嗪酰胺(Z)大剂量时肝损害发生率高达15%；但常规治剂量如35mg/kg/d，45mg/kg一周2次或70mg/kg一周一次时，均未见严重肝损害,抗结核药物过敏反应出现时间,不良反应的种类,肝损害（消化道症状，肝区不适或疼痛，肝酶增高，黄疸等，肝坏死，急性肝萎缩） 末梢神经炎（皮肤感觉异常、对称、麻木、疼痛，无力和关节软弱） 中枢神经系统障碍（欣快，记忆力，注意力不集中等。亦可兴奋，抑
4、郁，头晕，头疼，失眠，嗜睡甚至精神失常。可诱发癫痫或精神病发作),不良反应的种类,过敏反应：偶有药物热，药疹，皮疹，严重者剥脱性皮炎 骨髓抑制：贫血，白细胞减少，血小板减少 内分泌失调：男性乳房发育，月经失调，阳痿，心动过速，库兴氏综合症。,不良反应的种类,听N障碍：眩晕，严重时平衡失调，耳鸣，听力，耳聋 肾毒性：蛋白尿，管型尿。急性肾功能衰竭。 神经肌肉传导阻滞：面部，口唇，四肢麻，不同程度的抽搐。 电解质紊乱：低钾，低钠，低钙等严重者抽搐，昏迷。,不良反应的种类,类流感样综合症：寒战，高热，头痛，哮喘，呼吸困难，全身酸痛，关节痛等 痛风样关节炎：关节酸痛、肿张、强直、活动受限、高尿酸血症。
5、 视神经炎：偶可突然发生，眼睑搔痒，眼窝痛，流泪，畏光等。视力减退，视野缩小可同时伴有辩色力下降,各种抗结核药物特点,使用原则及所致的不良反应,异烟肼-Isoniazide（INH-H）,特点,使用原则： 1.异烟肼-强大的杀菌药（细胞内外） 2.多条途径阻碍结核菌生长，代谢。 3.MIC-0.020.05ug/ml 4.服后12h达Cmax，维持24h，分布广。 5.用于非高度耐H各类TB病的治疗和TB病的预防 6.大剂量用于治疗H低度耐药者,异烟肼-不良反应,常见：肝损害（0.52%）,末梢神经炎（3.3-20.5),中枢神经系统损害, 偶见：过敏反应（70%，2周内），胃肠道反应 ，骨髓
6、抑制 罕见：内分泌失调-男性乳房发育，月经失调，阳痿，心动过速，库兴氏综合症, 血糖，甲状腺功能 。,药物肝中毒模式图,肝细胞坏死 释放水解酶 溶酶体崩溃解毒 破坏细胞膜 +谷光肝酞 释放溶酶体酶+葡萄醛酸 自由基（通过脂质过氧化）亲电子基 细胞色素P450分解 氨基酸代 药物 抑制蛋白合成抑制甘油三酯 谢失调 -+ 内质网 线立体 脂蛋白 蛋白质谷胱肝肽缺乏 脂肪聚集,造血系统损害,药物血细胞膜蛋白（血浆蛋白）免疫原性机体 特异性抗体(抗红细胞自身抗体) 再次与药物接触 抗原抗体复合物 RBC,WBC,PLT RBC,WBC,PLT 溶血性贫血、粒细胞减少症和血小板减少性紫癜,注 意 事 项
7、,常规用量不加VB6，以免降低H的抗菌能力。 使用原则-联合用药。与RFP和PAS联合，可增强INH疗效。对血播性TB可适当增加剂量，疗程至1年或1.5年。 密切观察肝功能变化，定期检测肝功能，肝功不良者、孕妇、嗜酒者需慎用。有精神障碍、癫痫病病史者禁用。,注 意 事 项,主张1日量空腹顿服，以提高其血浓度；抗酸药(氢氧化铝)抑制其吸收，不宜同服。 INH可抑制抗凝血药、苯妥因类药物的代谢血浓度作用增强；与激素并用INH药效INH促使氨茶碱血浓度两药并用时注意氨茶碱的毒性反应。,利福平-Rifampicin,RFP-R,特点,使用原则： 1.利福平-强大的杀菌药（细胞内外） 2.阻碍TB菌核糖
8、核酸的合成。 3.MIC-0.39 ug/ml 1.56ug/ml 4.服后2h达Cmax，维持12h。药物分布广，利福平在肝脏代谢，反复形成肝肠循环。 5.用于非耐R各类型结核病的治疗。,利福平-不良反应,常见：肝损害（12.5-23.5%）,过敏反应（87.5%，2周内），胃肠道反应 偶见：免疫性反应，流感样综合症，骨髓抑制 罕见：类赫氏反应,注 意 事 项,必须空腹服用，宜于用药后2小时进餐。 严重肝病患者，胆道梗阻者和妊娠3个月以内禁用, 慢性肝病，肝功不全者和3个月以上孕妇亦需慎用。并定期检查肝功能。 利福平可加速抗凝血药，降糖药，洋地黄类，皮质激素，氨苯砜及避孕药的代谢，使其作用降
9、低，与上述药物并用时，需调整其剂量。,注 意 事 项,使用利福平应视情况每月检查肝功能。 对氨水杨酸钠，巴比妥类，利眠宁等药物，可降低利福平的吸收和血浓度，同时并用时宜相隔8小时。 由于利福平单用可迅速发生耐药，不宜做一般抗生素应用。 服药后，尿、唾液、汗液等排泄物可呈桔红色，尤以尿液更加明显，但无害。,吡嗪酰胺-Pyrazinamide,PZA,特点，使用原则：1.酸性环境中对TBB有杀灭作用。2.通过干扰TBB摄取氧或产生吡嗪酸而杀菌 3.与其它抗结核药无交叉耐药。4.能抑制肾小管对尿酸的排泄，从而引起高尿酸血症。促进痛风发作，引起关节疼痛。5.用于治疗包括耐药的各种类型结核病,吡嗪酰胺-
10、不良反应,常见：肝脏损害（大剂量15%），痛风样关节炎 偶见：胃肠症状，过敏反应 罕见：诱发溃疡病发作，低色素贫血及溶血反应,注 意 事 项,PZA需联合用药，单用易产生耐药性。与INH合用可促进和加强其杀菌、灭菌作用使组织中TBB失去增殖能力，与FQ联合有协同杀菌作用。 慢性肝病，高尿酸血症，糖尿病患者，肾功能不全，血卟啉症患者慎用，孕妇和痛风患者禁用。 PZA的毒性作用与药物剂量相关，故成人每日剂量以不超过1.5克为宜。 定期检测肝功能和做血尿酸检查。,乙胺丁醇-Ethambutol，EMB-E,特点，使用原则： 1.阻碍核糖核酸的合成，抑制结核分枝杆菌的生长,对静止期细菌几乎无影响 2.
11、服后2h达Cmax，维持20h，不易透过血脑屏障 3.与H,R,Z联合可延缓耐药的发生，与其它抗结核药无交叉耐药,乙胺丁醇-不良反应,常见：视神经损害， 偶见：末稍神经炎，过敏反应（83.3%，2周内），胃肠道反应，肝功能损害 罕见：高尿酸血症（关节痛），精神障碍，粒细胞，低血钙等。动眼神经障碍，听力减退和癫痫发作。,视 神 经 受 损,光线 视紫红质（顺视黄醛-VA醛+视蛋白） VA酶 分离 VA视黄醛还原酶 （肝，眼） 放出能量N冲动视N 大脑视觉E-与Zn螯合尿排出ZnCu 眼含Zn血ZnCu 细胞色素氧化酶,辅酶(VA) 肝VA 视黄醛+视蛋白(视紫红质) 感光视力障碍，夜盲,注 意
12、事 项,EMB需与其他抗TB药物伍用，以增加疗效,减少耐药发生。 定期做视力，视野，眼底，色觉的检查，治疗中出现视觉障碍应视情况减量或停药，发生视神经炎时立即停药，并予大剂量B族维生素治疗。,注 意 事 项,糖尿病已发生眼底病变者禁用EMB；肾功能不良者，慢性酒精中毒者，高尿酸血症，痛风患者，孕妇，老年人，糖尿病患者应慎用，乳幼儿禁用。 氢氧化铝能减少EMB的吸收，并具有抗甲状腺素的作用，可引起其功能低下，故两药不宜同时应用。,链霉素-Strptomycin,Sm-S,1.通过多个环节阻碍TBB蛋白质合成而杀菌，在碱性环境中杀菌作用更强，。 2.注射2h达Cmax，维持12h，可渗入浆膜腔及体
13、液，易透过胎盘进入胎儿循环， 3.当肾功能减退时排出量大为减少。,链霉素-不良反应,常见：第八对颅神经的毒性作用，肾损害，旋晕 偶见：过敏反应，粒细胞减少， 罕见：神经肌肉传导阻滞，,听 神 经 受 损,内耳（内耳迷路）：耳蜗-听力，其螺旋器（柯蒂氏器）布满毛细胞（听觉感受器）前庭，三个半规管-平衡 声音毛细胞冲动听神经大脑，听觉。 Sm 耳蜗浓度血毛细胞，螺旋器受损 基底膜 外内淋巴循环,药物性肾病,药物过敏(Ag,Ab免疫复合物，沉积基底膜）引起肾功能或肾器官结构改变。为，型变态反应 药物中毒：因药物用量超过代谢速率、药物便过量吸收、经代谢而转化的毒物便蓄积于肾脏或肾脏疾病引起排泄障碍 均导致功能性或器质性改变中毒。,型变态反应（免疫复合物型）,微小物抗原+抗体(复合物)不溶性大分子吞噬 肾滤过清除 Ag Ab抗原略多 嗜酸细胞中等分子可溶性复合物激活内源性凝血系统 血小板 沉积于血管基底 血小板聚集释放 激活补体，趋化 膜及周围组织间隙 活性胺类 中性粒细胞浸润 微血栓形成 吞噬复合物 毛细血管通透性 释放溶酶体酶 局部缺血出血 局部水肿 局部组织分解坏死,
