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1、疟 疾 malaria 贺用和,2011-11-9,青蒿素与疟疾,纽约时报报道，经过多年的犹豫不决，全球的医疗机构终于改变过去的作法，转而采用新的中药制剂青蒿素作为治疗疟疾的首选药物。 青蒿素是用从青蒿植物中提取的物质制成的。青蒿素在1965年首先由中国的研究人员提取出来，后来发现90年代在越南的疟疾高发期间，青蒿素成功地使当地死于疟疾的人数减少了97。,屠呦呦,今年81岁的中国中医科学院药学专家屠呦呦教授近日获2011年拉斯克奖 ，这是至今为止中国生物医学界获得的世界级最高大奖，有评论认为“离诺奖只有一步之遥”。,屠呦呦,屠呦呦此次荣获的是拉斯克奖的临床医学研究奖（Clinical Medi
2、cal Research），获奖理由是“因为发现青蒿素一种用于治疗疟疾的药物，挽救了全球特别是发展中国家的数百万人的生命。”,疟疾（malaria) ：,人体疟原虫经按蚊媒介传播的常见寄生虫病。 疟原虫 肝细胞发育繁殖 红细胞内寄生增殖 红细胞周期性大批破坏 发病。 临床特征：周期性定时发作的寒战、高热、出汗、退热，可多次反复发作，久则出现贫血和脾肿；恶性疟还能引起严重的、甚至致命的凶险发作。,血,传染性按蚊吮吸病人的血时：子孢子随按蚊的唾液人体血液约经30分钟，血肝细胞转变成圆形核分裂（无性的裂体生殖）恶性疟原虫56天， 间日疟8天卵形疟9天，三日疟1112天裂殖体成熟 放出1.24万个裂殖
3、子一部分被巨噬细胞吞噬一部分侵入红细胞，进行裂体增殖，引起临床发作,【病原学】,人体疟原虫分四种: 间日疟原虫、 恶性疟原虫、 三日疟原虫、 及卵形疟原虫。,间日疟原虫子孢子进入肝细胞后,在发育繁殖速度上可能是多态的 ：速发型子孢子迟发型子孢子休眠子：不发育的原虫这些子孢子都是不同质的。因此在肝细胞内发育繁殖，也不是完全同步的，有快有慢。这是间日疟潜伏期有长有短，复发有近期、有远期的原因。,红细胞内原虫环状体、晚期滋养休、裂殖体各阶段 裂殖子红细胞破裂 释出 裂殖子 继续侵犯其他红细胞， 继续无性增殖。 经过几代增殖后，一部分原虫 发育 配子体按蚊蛰人随血液 蚊胃 配子 雌雄配子结合 合子 动
4、合子 胃壁外层 囊合子 成熟后 孢子囊（内含许多孢子体逸出，穿过体腔入于涎腺，待机输入人体）,蚊体内： 有性增殖,人体内： 无性增殖,发病,【流行病学】,传染源：疟疾患者和带疟原虫者 传播途径：按蚊叮咬皮肤，少数为输血平原区间日疟：中华按蚊山区：微小按蚊丘陵地区：雷氏按蚊海南山林地区：大劣按蚊,【流行病学】,人群易感性： 感染后有一定免疫力，但不持久 各型疟原虫之间无交叉免疫 反复多次感染 流行特征： 热带亚热带温带 流行区以间日疟最广，恶性疟最严重 季节多以夏秋季较多。,【发病机制】,红内期一般无症状。 红细胞破裂释放出裂殖子同时，伴随诱生多种细胞因子及代谢产物入血 寒战、高热继之大汗的典型
5、症状。 症状的严重程度主要取决于原虫血症的数量。 疟原虫生活史的两个特点：,繁殖周期中产生巨大量的子代,抗原的多样性,疟原虫能够在宿主体内较长期存在，并在自然界持续传播,【临床表现】,平均潜伏期：间日疟、卵形疟14天，三日疟30天，恶性疟12天 典型发作： 慢性疟疾： 再燃与复发 ：由迟发型子孢子所引起 特殊类型疟疾：,间日疟,三日疟,卵形疟,恶性疟,间日疟,多数起病急骤，尤其是复发患者。初发时可有低热、乏力、头痛、食欲减退等前驱症状。初起发热大多不规则，数天后转为周期性和间歇性发作。 典型发作可分为三期:,1,2,3,发冷期： 骤然发冷、剧烈寒战、口唇青紫、皮肤苍白或微带青紫色，脉细速，血压
6、升高 初觉寒冷，体温通常38；到发冷期末，可以升达3940 初发患者，此期持续约1015分钟，反复发作后，则此期可渐增长达3045分钟。,发热期： 寒战停止 高热升达39.541 颜面潮红，脉搏洪速，头痛如裂，全身肌肉、关节疼痛，口干烦渴，甚至谵妄 严重者，可发生抽搐及昏迷 一般持续26小时。,出汗期： 盛汗退热，衣褥尽湿 病人感觉舒适，但十分困倦 此期约23小时 血象： WBC及NC在急性发作时可增加，发作过后则正常 多次发作后，则WBC减少而MC增多,规律性： 整个典型发作全程约610小时，间歇期无症状 典型者常48小时发作一次尤其是在复发时明显 影响因素： 二组或二组以上不同发育周期的虫
7、株或高疟区病人可能有不同种类的疟原虫的混合感染，可每日发作，或呈不规则的发作 疟疾后期免疫力增加，或治疗不充分等，均能影响发作的规律性,三日疟： 多无前驱症状 发作周期多数是72小时(即3天一次)持续不变。 发作时，发冷期、发热期和出汗期症状划分明显 出汗期退热较速，故易引起虚脱 脾肿及贫血轻，而蛋白尿则较常见病程长且复发率高，病程一般不超过三年。某些地区，儿童反复感染三日疟，可能发生肾病综合征，称为疟疾肾病。,卵形疟： 前驱症状不明显 常无恶寒、战栗，热度低，易自愈 无明显贫血及脾大 一般发作不到6次，就不再复发,恶性疟： 前驱症状常见 发作时可有畏寒，头痛、恶心、呕吐常见 热型常不规则，一
8、次发热可长达2036小时或更长 贫血及脾大出现早而明显 初发510天后，无免疫力患者易演变为 。,凶险发作,脑型疟疾凶险发作类型 过高热型胃肠型,凶险发作,脑型： 最多见 症状类似脑炎及脑膜炎，表现为头痛、发热，不同程度的意识障碍，如未及时救治，则病情继续发展，导致脑水肿，呼吸、循环、肾功能衰竭，迅速死亡，病死率高达50%。其发生于受染的红细胞堵塞微血管、低血糖、细胞因子有关。,进食不足、疟原虫发育消耗能量、奎宁治疗刺激胰岛素分泌,超高热型： 体温迅速上升至42或更高，持续不退 患者呼吸急促、烦躁不安、谵妄、昏迷，常伴发惊厥或抽搐，大小便失禁，皮肤约热干燥或呈青紫色 可数小时内死亡,胃肠型：
9、高热弛张、恶心呕吐、腹泻频繁，水样便或血便可伴里急后重、剧烈腹痛及结肠部压痛，无腹泻，常易误认为急腹症后期休克、急性肾衰： 脉搏细弱、血压下降、皮肤厥冷、冷汗、体温下降，少尿或无尿,【并发症 】,黑尿热 （溶血尿毒综合征） 疟疾性肾病 DIC、心血管系统异常、黄疸及肝功能不全以及各种感染,黑尿热,主要由于疟原虫感染、患者先天缺乏G-6-PD或其他红细胞酶有关 诱因：奎宁和伯氨喹等抗疟药治疗 急性血管内溶血，引起血尿及血红蛋白尿，严重者导致肾缺血及肾小管坏死 起病急骤 寒战高热、腰痛、呕吐、腹痛、尿量骤减，呈暗红色或黑色（酱油色） 尿中出现白蛋白、管型、上皮细胞及血红蛋白。,疟疾性肾病,急性肾功
10、能衰竭： 恶性疟反复发作，可出现进行性少尿和尿闭 抗疟治疗和血透析治疗有效 肾病综合征： 三日疟长期反复发作后，表现为进行性蛋白尿、贫血与水肿 为疟疾抗原抗体复合物沉积于肾小球毛细血管基底膜与血管间质所致 抗疟药治疗在肾病早期可获明显效果，晚期效果差,【诊断】,临床诊断： 凡曾在有蚊季节去过疟疾流行区，或有疟疾病史、或有输血史的人 发生原因未明的发热，或伴有进行性贫血及脾肿大，都应想到疟疾的可能性 如有上述病史及现有典型发作过程，则可作出初步诊断。,实验诊断：1、 原虫检查：确诊的根据，血涂片或划皮法采组织液涂片2、免疫学诊断：检测疟原虫抗原 检测抗疟原虫的特异性抗体3、基因检测：DNA探针技
11、术及PCR技术直接测原虫DNA 4、治疗诊断法 ：,【鉴别诊断】,与发热疾病鉴别：败血症、伤寒、钩端螺旋体、胆道感染、尿路感染等。 脑型疟：应与乙脑、中毒性菌痢鉴别。 黑尿热：应与阵发性血红蛋白尿症、蚕豆病鉴别。 最重要的鉴别诊断方法：病原学的确定,【治疗】,治疗原则：应用抗疟药愈早愈好适当选用抗疟药，要求安全、有效、简便易行a.在已发现耐氯喹虫株的地区，对重症及恶性 疟患者，尽量避免采用氯喹b.对有溶血病史或红细胞缺乏G-6-PD的病人， 忌用伯氨喹啉类药物。力争根治，以免复发及转成慢性。重视对症治疗与护理，尤其是凶险发作患者，更应注意。,一般治疗与对症治疗,卧床休息，发冷期间注意保暖，高热
12、时可予物理降温，酌予解热剂，多饮水，流质饮食；吐泻明显者可输液 严重贫血者，可输血、铁剂及高蛋白饮食出现脑水肿或昏迷，及时积极脱水监测血糖，及时发现和纠正低血糖,病因治疗,对氯喹敏感的疟疾发作治疗1、氯喹：磷酸氯奎首剂1g口服68h后再服 0.5g第2、3日各再服0.5g总量2.5g2、伯氨喹：39.6mg QD,连服8天，控制复 发,耐氯喹疟疾发作的治疗1、甲氟喹：750mg 一次顿服2、磷酸咯萘啶：第一日0.4g两次口服，第2、3 日各 0.4g。3、青蒿素：首剂1g，第2、3日各0.5g。或蒿甲醚首剂300mg im,第2、3日各150mg以青蒿素为基本药物的联合治疗方法 推荐首选,凶险
13、型疟疾发作的治疗1、氯喹：用于敏感株的治疗，基质10mg/kg iv 4h 5mg/kg iv 2h，总量25mg/kg2、奎宁：用于耐氯喹株感染，500mg iv 4h，12h后可重复，清醒后改为口服3、磷酸咯萘啶：4、青蒿琥脂：,【预防】,化学预防1、根治疟疾现症病人及带疟原虫者，健全疫情报告。间日疟：氯喹伯氨喹12年内疟疾史者：高峰前二月集体抗复发治疗，乙胺嘧啶8片连服2天，加伯氨喹2片连服8天。,2、预防性服药：高疟区健康人群及外来人群。（1）非耐氯喹疟疾流行区：首选氯喹，每周0.3g（2）耐氯喹疟疾流行区：甲氟喹每周0.25g,控制传播媒介清除按蚊幼虫滋生产所及广泛使用杀虫药。 疫苗
14、预防研究发展包含各阶段疟原虫的主要抗原成分理想疫苗,中医对疟疾的认识,中医药对疟疾的治疗积累了丰富的经验，具有良好的疗效，尤其是现代研究成功的青蒿素，对疟疾更具有卓效，受到世界的重视。 素问有疟论刺疟论等专篇，对疟疾的病因、病机、症状、针灸治法等作了系统而详细的讨论。神农本草经明确记载常山有治疟的功效。金匮要略疟疾脉证并治篇以蜀漆治疟，并在内经的基础上补充了疟母这一病症。其治疟的白虎加桂枝汤和治疟母的鳖甲煎丸，沿用至今。肘后备急方治寒热诸疟方首先提出了瘴疟的名称，并最先采用青蒿治疟。,疟疾的辨证,根据疟疾阴阳偏盛、寒热多少的不同，把通常情况下所形成的疟疾称为正疟； 素体阳盛及疟邪引起的病理变化
15、以阳热偏盛为主，临床表现寒少热多者，称为温疟； 素体阳虚及疟邪引起的病理变化以阳虚寒盛为主，临床表现寒多热少者，称为寒疟。,在南方地区，由瘴毒疟邪引起，以致阴阳极度偏盛，寒热偏颇，心神蒙蔽，神昏谵语者，则称为瘴疟。 若因疟邪传染流行，病及一方，同期内发病甚多者，则称为疫疟。 疟病日久，疟邪久留，使人体气血耗伤，正气不足，每遇劳累，疟邪复与卫气相集而引起发病者，则称为劳疟。 疟病日久，气机郁滞，血脉瘀滞，津凝成痰，气滞血瘀痰凝，结于胁下，则形成疟母。,疟疾的论治,祛邪截疟是治疗疟疾的基本原则。 在诊断为疟疾后，即可截疟。在此基础上，根据疟疾证候的不同，分别结合和解表里、清热保津、温阳达邪、清心开
16、窍、化浊开窍、补益气血等治法进行治疗。,正疟,症状：先有呵欠乏力，继则寒栗鼓颔，寒罢则内外皆热，头痛面赤，口渴引饮，终则遍身汗出，热退身凉，舌红，苔薄白或黄腻，脉弦。间隔一日，又有相同的症状发作。故其症状特点为：寒战壮热，休作有时。 治法：祛邪截疟，和解表里。 方药：柴胡截疟饮。,温疟,症状：寒少热多，汗出不畅，头痛，骨节酸疼，口渴引饮，尿赤便秘，舌红，苔黄，脉弦数。 治法：清热解表，和解祛邪。 方药：白虎加桂枝汤。,寒疟,症状：寒多热少，口不渴，胸脘痞闷，神疲体倦，舌苔白腻，脉弦。治法：和解表里，温阳达邪。 方药：柴胡桂枝干姜汤。,热瘴,症状：寒微热甚，或壮热不寒，头痛，肢体烦疼，面红目赤，胸闷呕吐，烦渴饮冷，大便秘结，小便热赤，甚至神昏谵语。舌质红绛，苔黄腻或垢黑，脉洪数或弦数。 治法：解毒除瘴，清热保津。 方药：青蒿素合清瘴汤。,
