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1、浅析HIT：心外科术后隐性杀手,华中科技大学附属协和医院心血管外科史嘉玮 2012年6月,我们的监护室,患儿男性，1岁8月，体重9kg 诊断：复杂先心病，室间隔缺损型肺动脉闭锁、动脉导管未闭 停机后低心排，经手术切口行右房-主动脉ECMO辅助，延迟关胸。 第13d脱离ECMO，辅助290h ICU内输注血制品、腹膜透析、抗感染、强心、利尿、营养支持，第41天转出第62天出院。,HIT释义,英译汉 vt.& vi. 打，打击； 碰撞 vt. 击（球）；（在精神上）打击（某人）； 猜中； 迎合 n. 打，打击； 碰撞；（演出等）成功； 批评，讽刺 vi. （风暴、疾病等）袭击； 抨击；（偶然）碰上
2、；（突然）想到（与 on，upon 连用）,Heparin-Induced Thrombocytopenia肝素诱导血小板减少症肝素抗凝治疗过程中，血小板计数较基础值下降50%或绝对值低于 150109/L，停用肝素后血小板计数恢复正常,专业术语,肝素诱导血小板减少症,多见于肝素治疗第5-14天，血小板计数相对值下降50或绝对值降至50-80109/L，停药后4-14天恢复正常。 主要危害并非出血，而是血栓栓塞。 若合并血栓形成，称作肝素诱导血小板减少症伴血栓形成（heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis，HITT），可致深静脉血栓形成、肺
3、栓塞、肢体坏疽、急性心梗、脑卒中等致命性并发症。 与免疫相关药物副反应，产生针对血小板因子（PF）-4和肝素复合物的抗体，可视作医源性损害之一。,U.S. Estimated Causes of Accidental Deaths, 1000,40,000,90,000,Deaths per year,Medical errors percent,流行病学,既往认为罕见，容易被忽视，确诊有难度，但实际发生率并非很低，除停用肝素外尚无特异性治疗。 国内暂无流行病学调查，国外最早1970年报道， 1990年后呈上升趋势。肝素治疗人群HIT发病率0.5-5%，病死率可达30%。 美国每年约1200万
4、人（1/3住院患者）因心血管手术；动静脉留置管、SwanGanz导管、PCI或IABP或ECMO；防治深静脉血栓、肺栓塞、急性冠脉综合症等行肝素治疗，约36万人罹患HIT，12万人伴血栓症，3.6万人死亡。,N Engl J Med 1995;332:1330-5,Blood 2005;111(20):2671-83,流行病学,实际发生率 应用牛肝素猪肝素 应用普通肝素低分子量肝素磺达肝癸钠（fondaparinux） 静脉注射皮下注射 外科内科产科 使用剂量大且长者更多见（第5d始，第10-14d为高峰） 病重（如败血症）、高龄患者多见 黑人白人，女性男性,Annu Rev Med 2010
5、;61:77-90,普通肝素 UFH,1916年Mclean首先从肝脏发现而得名。 人或动物体内一种天然抗凝物质，由肝、肺、肠粘膜、网状内皮系统等肥大细胞分泌。 主要从牛肺（肝素钙）或猪小肠黏膜（肝素钠）提取。异质性物质，平均相对分子质量约15,000。 由氨基葡聚糖、葡萄糖醛酸、硫酸等聚合的酸性黏多糖。体内最强的有机酸，带较强负电荷。 当静脉或动脉血栓形成时需迅速抗凝，仍是首选。,普通肝素 UFH,主要通过与抗凝血酶AT结合，形成AT-肝素复合物，加强AT反应1000倍，抑制FaFa（共同通路），抑制aaa（内源途径）。 由于全身抗凝起效迅速、容易被鱼精蛋白拮抗、ACT监测方便、ACT延长与
6、肝素剂量呈线性关系等，故UFH适合心脏外科体外循环。 ACT、APTT及TT是监测肝素效果主要指标。 主要副作用自发性出血、血小板减少。,低分子量肝素LWMH,提取UFH小分子部分，平均分子质量约5,000。 很少与血小板结合，对因子a抑制比对a强3-5倍，生物利用度达100，皮下注射t1/2长达4-7h，故副作用较UFH小。 WHO 规定LMWH抗a/抗a活性比值2.5。 由于抑制凝血酶活性不如UFH、难以监测、不能鱼精蛋白拮抗等，故LWMH不适合体外循环。,HIT发病机制,凝血级联反应,肝素作用机制,Eur Heart J 1998; Suppl 19:8,N Engl J Med 199
7、6; 334:724,HIT发病机制,血小板活化脱颗粒，PF-4被释放入血与肝素结合，构象改变形成抗原，以T细胞依赖方式诱导抗PF-4 /肝素抗体（又称HIT抗体）（80为IgG）。 PF-4 /肝素-抗体免疫复合物与邻近血小板FcIIa受体结合，导致更多血小板活化、聚集，更多PF-4和促凝促炎微颗粒（如血清素、组胺、血小板生长因子及Ca2+）释放，凝血酶大量产生。此过程周而复始，一方面使血小板数量急剧下降，另方面导致矛盾性血栓形成。 PF-4 /肝素-抗体免疫复合物还损伤、活化内皮细胞，并作用单核细胞，释放组织因子，增加血栓形成风险。 PF-4本身减弱肝素抗凝作用致高凝。,Ann Thora
8、c Surg 2003;76:2121-31,HIT发病机制,血小板减少原因：活化血小板寿命缩短；血小板聚集形成血栓时被消耗；聚集血小板结合内皮细胞、白细胞后被清除。 心脏手术后25-51HIT抗体，只有1-2%临床HIT（血小板减少合并或不合并血栓形成），再次手术和心脏移植发生率提高。 发病与高浓度PF-4高滴度IgG、血小板Fc受体密度和多型性增高等相关。 非免疫可诱发免疫反应，HIT抗体活动期达50 天，抗原存在期达85 天。,HIT临床特点,血清HIT抗体阳性者分型 隐性HIT： 产生HIT抗体，但无血小板减少症。 HIT： 产生HIT抗体，同时伴有血小板减少症。 HITT： 产生HI
9、T 抗体，同时伴有血小板减少症 和血栓栓塞症，即HITT。,HIT临床特点,临床分为两型 型最常见，非免疫介导，主要在初次UFH后1-3天，由大剂量肝素引起血小板、纤维蛋白原结合，表现为血小板计数一过性轻微减少。可自行恢复（3天内），预后较好。 型属于自身免疫反应，多发生在肝素治疗后5-14天，表现为明显血小板减少（100109/L），持续时间较长，可引起四肢血管闭塞或动静脉血栓栓塞，预后较差。,血小板计数进行性下降往往首发症状， 常见于应用肝素5天后，停药 5-7天以上恢复正常。,动脉栓塞常见于脑、外周动脉或留置导管，导致卒中、四肢或器官缺血和梗死。静脉血栓形成更常见，多见下肢深静脉、肺动脉
10、，可因坏疽截肢。,10-20肝素注射部位痛性红斑、硬结或皮肤坏死。 2-3HIT出血性肾上腺坏死。,HIT临床特点,特殊类型 速发型指近期肝素接触史并HIT抗体阳性者（约25），再次肝素治疗后24h内（甚至数小时数分钟），血小板计数急剧下降。可在UFH静脉注射2-30min或皮下注射2h后，发热寒战、低血压和/或心动过速、肺高压、头痛、腹泻等急性全身反应。 迟发型指停用肝素后数天或3周以上，血小板计数中度下降。患者可能已出院，因为血栓症返院。 自发型指临床症状和血清学均提示，但无明显肝素接触史。,疑诊症状轻至中度血小板减少，通常合并血栓形成 肾上腺出血性坏死（2-3） 华法林诱导静脉栓塞性下肢
11、坏疽 静脉注射肝素5-30min后发热、寒战、潮红、一过性健忘等 肝素注射部位皮损（10-20）既往3月内肝素治疗者出现血小板计数迅速下降肝素治疗5天出现血小板计数下降50%，即使绝对值150 x 109/L,HIT实验室检查,血小板计数监测（先测基础血小板计数，应用肝素24 h内测1次；若30min内急性全身反应或呼吸循环神经等症状，测血小板计数与基础值比较；UFH 期间隔日测1次直至停用；预防剂量UFH、LMWH、由UFH换LMWH、UFH冲洗留置管时，每2-3d测1次） 功能性测试： 肝素诱导血小板聚集试验（heparin-induced platelet aggregation, HI
12、PA）较简单，敏感性特异性均不足 ； 5- 羟色胺释放试验（serotonin release assay, SRA）敏感度90-98%特异度达95%，被视为“金标准”。 免疫学检测：ELISA和PaGIA法检测HIT抗体IgG IgA IgM，敏感度97-100特异度74-86，对心脏手术者阴性预测率95。,Mayo Clin Proc 2005;80:988-90.,Eur J Cardiothorac Surg 2005;27:138-49.,HIT诊断,接受肝素治疗时，血小板150109/L，可加口服华法林，但首剂不加量。同时满足以下条件方可停DTI单用VKA： 血小板计数恢复正常并达
13、平台期； INR达标后48 h； DTI等与华法林重叠最少5 d。 总抗凝时间最少2-3月。,HIT治疗,对重症HITT者血浆置换 去除血循环免疫复合物（PF-4 /肝素-抗体）、HIT抗体及血小板促聚集凝血因子，很快停止血栓形成； 立即发挥作用，代偿应用非肝素抗凝药物起效时间； 血小板可很快恢复正常。,HIT预防,倾向选择猪源性而非牛源性肝素。 倾向选择LMWH而非UFH。 尽早开始口服抗凝药物，减少肝素应用时间。 尽可能减少留置导管肝素冲洗。 密切监测血小板计数，尤其肝素治疗10000IU/d或超过5天。 HIT敏感抗体检测阴性后短暂使用肝素，复发HIT危险性较小。,HIT在心脏手术的处理,术前确诊或高度怀疑者 应用肝素联合抗血小板药物，如阿斯匹林、PGI2； 应用非肝素抗凝药物替代，如达那肝素重组水蛭素、阿加曲班； 术前应用纤维蛋白原降解药物，如蛇毒蛋白酶。 急性HIT心脏手术时使用非肝素抗凝药物有报道，但缺乏大样本、前瞻、随机、对照研究，结论不肯定，抗凝效果监测困难，无有效拮抗剂。 HIT抗体转阴后非肝素抗凝药物致出血并发症远大于再次使用肝素致HIT风险。因此，建议体外循环术中肝素抗凝，术毕鱼精蛋白拮抗，术前、术后可考虑非肝素抗凝药物。,
