亿活在儿科的应用

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1、布拉氏酵母菌散（亿活）在抗生素相关性腹泻（AAD）中的应用,生产商：法国百科达制药厂 推广商：深圳市康哲药业有限公司,目录,亿活临床运用,亿活的产品优势,2009,CMS成立于1995年，2007年6月26日伦敦AIM板上市（ CMSH ），2010年9月28日转回香港联交所主板上市（交易代码：0867.HK），同时于AIM板退市,附注： 原天津普瑞森医药贸易有限公司，其后于二零一一年十月二十四日正式更名为天津康哲医药科技发展有限公司,2011,2012,发展历程,中国领先的处方药营销、推广和销售服务提供商,CMS将直接学术推广网络的专业学术能力与代理商推广网络的市场迅速覆盖能力相结合，为海内

2、外专业制药公司在中国的发展提供营销、推广和销售服务。,优势产品线,目录,亿活临床运用,亿活的产品优势,产品介绍,法国百科达-全球微生态制剂研究先导,成立于1953年 目前拥有近30个品种 涉及胃肠道学、神经学等多个领域,产品介绍,全球第一的益生菌,产品介绍,全球第一的益生菌,主要活性成份为布拉氏酵母菌,20世纪20年代初H Boulard在印度支那（中南半岛）地区发现，从荔枝和山竹中提取 冻干法制备工艺(在冷冻状态下从活细胞中提取水分的过程,从固态直接到气态，无熔化过程） 保持了酵母的显微结构 保持药理性质 保持活性 非常高的可逆性 (快速复苏),LITCHIS,MANGOUSTAN,SACC

3、HAROMYCES BOULARDII,产品介绍,药代动力学,适应症,治疗成人或儿童腹泻；预防和治疗抗生素相关性腹泻；与万古霉素和甲硝唑配合使用，治疗梭状芽孢杆菌的复发；预防管饲引起的腹泻；治疗肠易激综合征。,产品介绍,吸收 = 不吸收分布 = 不定植，没有抗生素耐药性转移的风险代谢 = 无代谢，一过性的调节作用消除 = 经粪便排出,停药后的药物清除时间：5天,作用机制,肠腔内作用 1.抗毒素作用a. 难辨梭菌毒素A 和 B (54 kDa 糖蛋白) b. 霍乱毒素 (120 kDa糖蛋白) c. 大肠杆菌脂多糖 (63 kDa 蛋白质磷酸酶) 2.抗菌活性 a.保护细胞紧密连接 b.粘附细菌

4、，减少细菌对上皮细胞入侵 3.调节肠内菌群4.代谢活性: Sb 增加短链脂肪酸, 促进恢复正常的结肠功能,营养作用 5. 酶活性 a.多胺促进肠上皮细胞成熟 b.提高双糖酶水平有利于病毒性腹泻的治疗 6. 增加sIgA 水平，增强消化道免疫防疫能力,粘膜作用抗炎活性7. 作用于细胞信号，减少炎症因子的合成,1.难辨梭菌, 霍乱毒素 和大肠杆菌脂多糖,2a. 紧密结合,3. 肠道菌群,5a. 病毒感染的未成熟肠上皮细胞,5b. 空肠段双糖酶的聚集,6.sIgA,6.sIgA缺失的情况下，病原体,双糖酶减少导致 渗透性腹泻,L. McFarland, WJG; 2010,16, 2202-22,1

5、 肠腔内作用: 抗毒素作用,布拉氏酵母菌,-,-,-,63 kDa蛋白质磷酸酯,120 kDa糖蛋白,54 kDa糖蛋白,Czerucka D et al. Gastroenterology 1994;106(1):65-72. Buts JP et al. Pediatric Research. 2006;60(1):24-29. Castagliuolo I, et al. Infection And Immunity. 1999;67(1):302307,霍乱毒素,大肠埃希氏菌脂多糖,艰难梭菌A/B肠毒素,作用机制,1 肠腔内作用: 抗菌作用,MLC: Myosin light chai

6、n, TJ: Tight junction, MLCK: Myosin Light Chain Kinase, pMLC: phosphorylated MLC,布拉氏酵母菌,Enterocyte, Intestinal lumen, Pathogens adhering to Saccharomyces boulardii,1. Dahan S et al. Infection and Immunity 2003;71(2):766-773, 2. Gedek BR et al. Mycoses 1999;42(4):261-264.,作用机制,1 肠腔作用: 调节肠道菌群平衡和代谢活动,肠

7、道菌群恢复至正常,短链脂肪酸（SCFA)总量增加， 结肠内菌群和功能恢复正常,布拉氏酵母菌,布拉氏酵母菌: 使肠道菌群恢复正常水平,SCFA: Short chain fatty acids,1. Swidsinski A et al. Gastroenterology. 2008;135(2):568-579; 2. Barc MC et al. Anaerobe. 2008;14(4):229-233; 3. Girard-Pipau F et al. Microbial Ecology In Health And Disease. 2002;14:220-227,肠上皮细胞, 肠腔 粘附

8、病原体 布拉氏酵母菌,作用机制,2 营养作用: 酶活性,布拉氏酵母菌,提高多胺类物质 （精胺和亚精胺）浓度,增加 双糖酶类, 氨肽酶类浓度,病毒感染破坏未成熟的肠细胞,1a,减少双糖酶引发的渗透性腹泻,1b,1a. Immature enterocyte, with virus,1b. Accumulation of disaccharides in lumen,肠上皮细胞成熟和转化,1. Buts JP et al. Gut. 1999;45(1):89-96, 2. Buts JP et al. Pediatric Research 1994;36(4):522-527,有利于病毒性腹泻,

9、缓解渗透性腹泻,作用机制,2 营养作用: 增强免疫防御,布拉氏酵母菌,提高 免疫效应分子IgA1分泌,.sIgA,Pathogenic organisms,1. Buts JP et al. Digestive Diseases And Sciences. 1990;35(2):251-256,作用机制,3 黏膜作用-抗炎活性,布拉氏酵母菌 Chen X et al. 2006. Inhibition of JNK, ERK,布拉氏酵母菌 Sougioultzis S et al. 2006. Soluble Antiinflammatory Factor,布拉氏酵母菌 Lee et al.

10、2008. PPAR activation,布拉氏酵母菌 Dahan S et al. 2003. EHEC,Sb 能阻断核转录炎症因子的关键信号传导,作用机制,目录,亿活临床运用,亿活的产品优势,Page 20,1. 治疗儿童急性腹泻,Szajewska, et al. Aliment Pharmacol Ther , 2007, 25 (3), 257264,结论1：亿活显著缩短腹泻持续时间,Szajewska, et al. Aliment Pharmacol Ther , 2007, 25 (3), 257264,荟萃分析 2007,统计5个随机性临床实验结果，患儿数619例,P=0.

11、01,P=0.001,结论2：亿活减少腹泻频率,P=0.001,P=0.04,结论3：亿活降低腹泻复发率,AG Billoo et al. World Journal of Gastroenterology. 2006,07,2-24个月急性腹泻患儿，随机分到治疗组（n=55，SB+ORS+营养支持）和对照组（n=55，ORS+营养支持），疗程5天， 随访2个月,Page 23,经META分析显示：布拉氏酵母菌能有效治疗儿童急性腹泻，且未发现不良报告。,Szajewska, et al. Aliment Pharmacol Ther , 2007, 25 (3), 257264,1、减少儿童腹

12、泻时间1.1天 2、缩短25%的住院时间 3、降低75%发生迁延性腹泻的风险 4、降低50%两个月内再发腹泻的风险,Meta分析：亿活治疗儿童急性腹泻结论,补液治疗 营养治疗 药物治疗 微量元素 抗感染药物治疗,欧洲ESPGHAN&欧洲儿童感染病学会2008欧洲急性小儿胃肠炎（AGE）诊治循证医学指南,J. of Ped. Gastro. and Nutr., 2008;46:S81-S184,微生态制剂：建议医生使用经过临床试验证明有效的产品，鼠李糖乳杆菌LGG（，A）、布拉氏酵母菌（亿活）（，B）。微生态制剂的摄入量至少1010-1011CFU/日，对水样泻和病毒性腹泻效果最明显。,2、A

13、AD的治疗和预防,抗生素相关性腹泻（antibiotic associated diarrhea，AAD）： 抗生素应用后出现无法解释的不成形稀便或水样便(连续2天2次/天）。,Wistrom J, et al. J Antimicrob Chemother. 2001;47:43-50,AAD发病概况,AAD发生率 国外：成人 5%-39% 1儿童 11%-40% 2 国内：成人 5.7%-29.5%3婴幼儿 4.72%-58.3%41 Wistrom J, et al. J Antimicrob Chemother. 2001;47:43-50；2 Turck D, et la. J Pe

14、diatr Gastroenterol Nutr 2003;37:22-26；3 郑松柏 上海医学 2005;28(12):1014-1017；4 吴芝兰 儿科药学杂志 2008;14(4):17-19,AAD发病概况,儿童容易发生AAD,婴幼儿胃液酸度低 婴幼儿免疫系统发育不完善：血清免疫球蛋白和胃肠分泌型IgA较低，补体水平低，对外界环境变化耐受力差 婴幼儿肠道菌群演替尚未达到稳态：在抗生素压力下容易出现波动 抗生素因素：广谱抗生素、使用剂量、使用时间 基础疾病严重的患儿容易发生AAD 其他AAD高危险因素：应用免疫抑制、肠道损伤性检查、外伤手术、鼻饲等,AAD发病机制,正常的肠道菌群,正

15、常菌群被抗生素 破坏(白色表示),肠道渗透作用增加,紧密连接被破坏,短链脂肪酸减少,炎症反应加重,肠道菌群功能受损和 病原微生物大量增殖 (如艰难梭菌),抗生素,腹泻,Bouhnik Y. Gut Microflora Digestive Physiology And Pathology. Paris; 2009:181-197.,导致以伪膜性肠炎PMC为主要表现的难辨梭菌相关性腹泻(CDAD）,指南推荐,2011年世界胃肠病学组织（WGO）全球指南：推荐布拉氏酵母菌用于预防抗生素相关性腹泻（AAD），推荐等级：1a,World Gastroenterology Organisation Gl

16、obal Guidelines. Probiotics and prebiotics . October 2011,亿活在AAD应用方面的临床研究,RCT & Meta-Analysis：,亿活用于预防AAD M. Kotowska. Aliment Pharmacol Ther, 2005, 21: 583-590 Can M et al. . Med Sci Monit. 2006 Apr; 12(4):Pl19-22. Szajewska, Aliment Pharmacol Ther 2005; 22: 365372,随机双盲对照实验：亿活用于预防儿童AAD,纳入269例6个月14岁中耳炎/呼吸道感染患儿，随机分配到治疗组（n=132，抗生素+亿活250mg bid）和对照组（n=137，抗生素），至抗生素停药,