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1、第二章 药物效应动力学 Pharmacodynamics,杨雷 南阳理工学院药理学教研室 联系电话：15993136589,作用、作用机制,吸收、分布、代谢、排泄,Drugs,Living organisms,防治作用与不良反应,Pharmacodynamics,Pharmacokinetics,吸收、分布、代谢、排泄,学习目标,掌握：药物的治疗作用、不良反应及类型、副反应、毒性反应、变态反应、药物的量效关系、ED50、 LD50、效能、效价强度、治疗指数、亲和力、内在活性、激动药、拮抗药。 熟悉：后遗效应、继发反应、特异质反应、安全范围、量反应、质反应、受体和配体的概念、受体的调节。 了解：
2、受体的类型、第二信使。,第一节 药物的基本作用(Basic Effects of Drugs) 一、药物作用和药理效应,1. 药物作用: 药物对机体细胞的初始作用（动因）特异性（specificity）化学反应的专一性选择性（selectivity） 2. 药理效应：引起的机体反应（结果）机体器官原有功能水平的改变兴奋 (Excitation)：功能增强抑制 (Inhibition)：功能降低,（一）药物作用与药理效应 直接作用和间接作用： 强心苷强心（直接）、利尿（间接）； 局部作用和全身作用： 局部作用：药物被吸收入血液前在用药部位直接产生作用。 全身作用：药物被吸收入血循环后分布到机体各
3、部位而产生的作用，也称为吸收作用。,二、治疗效果（疗效，具有两重性）,有利于改变病人生理、生化和病理过程，使机体恢复正常。1. 对因治疗（etiological treatment）治本2. 对症治疗（symptomatic treatment）治标,三、不良反应,凡与用药目的无关，并为病人带来不适或痛苦的反应称为药物不良反应（adverse reaction，ADR）。少数较严重而又较难恢复的不良反应称为药源性疾病（drug-induced disease）。,1.副反应（side reaction)：亦称副作用，是在治疗剂量下出现与治疗目的无关的作用，是药物的固有作用。药理学基础是药物作用
4、选择性低，作用范围广所致。,2. 毒性反应（Toxic reaction，Toxicity） 指在剂量过大或药物在机体内蓄积过多时发生的危害性反应，一般比较严重。急性毒性(Acute toxicity)，LD50慢性毒性(Chronic toxicity)“ 三致 ”致 癌（carcinogenesis）致 畸（teraogenesis）致突变（mutagenesis）,3.后遗效应（After effect）停药后血药浓度下降至阈浓度以下时残存的药理效应。苯巴比妥催眠 次晨头晕、困倦；长期用糖皮质激素肾上腺皮质功能低下，持续数月。4. 停药反应 （Withdrawal reaction）突然
5、停药后原有疾病加重，也称反跳现象。如长期服用降压药，突然停药后血压急剧升高。,5. 变态反应（Allergic reaction）亦称过敏反应仅见于少数特异质病人的一种免疫反应，反应性质与原有反应无关，反应的严重程度差异大，与剂量无关。皮试！6. 特异质反应（idiosyncrasy ）特异质病人对某种药物反应异常增高，反应性质与固有的药物作用基础一致，反应严重程度与剂量成正比。遗传性 G-6-PD缺乏者 磺胺 溶血,7.药物依赖性（drug dependence） ：包括躯体性和精神性（即习惯性及成瘾性），都有主观需要连续用药的愿望。,(2) 成瘾性：指使用麻醉药品如吗啡后，产生欣快感，停药
6、后出现严重戒断症状(生理功能紊乱)。,(1) 习惯性：由于停药引起的主观上不适的感觉，精神上渴望再次连续用药。,按国际禁毒公约规定，依赖性药物分类：,麻醉药品：如吗啡、大麻等可产生生理依赖性。 精神药品：如镇静催眠药、中兴药、致幻药等 其他：烟草、酒精等可产生心理依赖性。,药物即毒物，权衡利弊，决定取舍，正确应用。,If something is not a poison, it is not a drug.,小 结,（一）剂量,1.无效量：不出现效应的剂量。 2.最小有效量（浓度，MEC）：也称阈剂量（阈浓度）。 3.最大有效量（maximal effective dose）: 药物产生最大
7、效应所需使用的剂量；又称极量（maximum dose） 国家药典规定对某些药物允许使用的最高剂量。 4.治疗量（常用量）：比阈剂量大，比极量小的剂量。 5.最小中毒量：刚引起中毒的剂量。 6.致死量（lethal dose）: 导致死亡的剂量。,四、 药物剂量与效应关系,药物剂量与效应的关系简称量-效关系（dose - effect relationship)，在一定范围内药物作用的强度与剂量成比例。 量反应（graded response)：药理效应是连续增减的量变，可用具体数或量表示，如血压（mmHg）、心率（次/min）、尿量（ml/min）等。 质反应（quantal rsponse
8、) ：药理效应用全或无、阴性或阳性表示，如有效、睡眠、中毒、死亡等。其实验结果用百分率或频数表示。,量反应量效曲线：以药物浓度（剂量）为横坐标，以药效为纵坐标作图所得的曲线。表示药效随浓度（剂量）的变化而变化。,ED50,剂量达阈值方产生效应,在一定剂量范围内，效应与剂量成正比,达最大效应后增加剂量不再增强效应,最大效应(Emax),药物浓度,效应,量反应的几个概念1.最小有效量（浓度，MEC）：也称阈剂量（阈浓度）。2.最大效应（Emax)：是指药物所能产生的最大效应，也称效能。3.半最大效应浓度（EC50）：能引起50最大效应的浓度。4.效价强度（potency）：能引起等效反应（一般用E
9、C50）的相对剂量或浓度。,2.质反应（quantal rsponse) ：药理效应用全或无、阴性或阳性表示，如有效、睡眠、中毒、死亡等。其实验结果用百分率或频数表示。 质反应量-效曲线,频数分布曲线,累加量效曲线,反应数（）,20,40,60,80,100,50,70,100,200,剂量（对数尺度）,ED50,累加量效曲线：频数分布曲线中每个长方形的累加曲线 频数分布曲线：100个人的有限剂量分布情况(常态分布) 质反应的频数分布曲线和累加量效曲线,质反应的几个概念,1.半数有效量（ED50）和半数有效浓度 (EC50)：能使半数（50）个体产生某一效应的剂量或浓度； 2.半数中毒量（TD
10、50)：观察指标为中毒； 3.半数致死量(LD50）：能引起50%动物死亡的剂量。,二、药物安全性评价1.治疗指数 （therapeutic index，TI) TI = LD50 / ED50 比值越大越安全，但这一指标并不完全可靠 2.安全范围（margin of safety)：药物的LD5与ED95之间或者LD1与ED99之间的距离。 3.可靠安全系数：LD1 与 ED99 的比值。若比值1，说明有效量与致死量有重叠，不安全。,第二节 药物的作用机制,一、药物作用的受体机制,（一）受体路径（二）非受体路径,二、药物作用的非受体机制,1. 影响酶的活性抑制：如新斯的明竞争性抑制AchE;
11、奥美拉唑不可逆性抑制胄粘膜H+- K+-ATP 酶（抑制胃酸分泌）。,激活：如尿激酶激活血浆溶纤酶原; 增加：如苯巴比妥诱导肝微粒体酶; 复活：如碘解磷定能使AchE复活。,2影响离子通道硝苯地平等钙拮抗剂，阻钙离子内流，缓解脑血管痉挛。,3. 影响生理物质转运如利尿药抑制肾小管Na+K+、Na+H+交换而发挥排钠利尿作用。,4. 影响代谢 抗癌药通过干扰细胞DNA或RNA代谢过程; 还有磺胺类、喹诺酮类,干扰细胞核酸代谢过程。如铁盐、维生素、多种微量元素等。,5影响免疫 免疫增强药：如丙种球蛋白 ；免疫抑制药：如环孢霉素。,6. 理化反应 化学反应：抗酸药中和胃酸以治疗溃疡病。二巯基丙醇络合
12、汞、砷等重金属离子而解毒。甘露醇提高血浆渗透压而产生组织脱水作用等。,7. 基因治疗,第三节 药物与受体 受体的概念和特性,1.受体（reseptor) ：受体是存在于细胞上或细胞内的大分子蛋白质，能识别某些化学物质并与之结合，产生生物效应。 2.配体（ligand) ：指能与受体特异性结合的化学物质（递质、激素等）。,3.受体的特性 (1) 灵敏性：只要很低浓度的配体就能产生显著效应；(2) 特异性：具有高度立体结构特异性；(3) 饱和性：数目有限； (4) 可逆性：药物与受体间的结合方式主要是通过分子间引力、离子键、氢键结合。也有少数是共价键结合；(5) 多样性：不同细胞的受体可产生不同的
13、效应。(6) 可调节性：因药物反复应用而数量改变。,受体与药物的相互作用,(受体占领学说)1. 质量作用定律：药物与受体的相互作用，可用以下公式表达。D（drug）+ R（receptor） DR E(effect)2.受体与配体结合引起生物效应的条件：(1)亲和力：是指药物与受体结合的能力。(2)内在活性：是药物与受体结合后产生生物效应的能力。用表示（01）。,k1,k2,当药物的亲和力相等时，其效应强度（效能）取决于内在活性的强弱。当药物的内在活性相等时，其效价强度取决于亲和力的大小。,（一）激动药（agonist) ：即有亲和力，也有内在活性的药物。1.完全激动药（full agonis
14、t) ：内在活性及亲和力都较强（=1）。2.部分激动药（partial agonist) ：与受体有较强的亲和力，但内在活性不强（ 0 1 ）。与激动药同时存在时，小剂量协同，大剂量拮抗。具有激动药与拮抗药两种特性。,作用于受体的药物分类,（二）拮抗药（antagonist) ：与受体有较强的亲和力，但无内在活性（= 0）。1.竞争性拮抗药 能与激动药互相竞争与相同的受体结合，拮抗激动药的作用。降低激动药的亲和力，而不降低其内在活性。故可使激动药的量效曲线平行右移，但最大效应不变。,竞争性拮抗药,2.非竞争性拮抗药与激动药并用时，可使激动药与受体的亲和力和内在活性均降低，即不仅使激动药的量效曲
15、线右移，而且也 降低其最大效应。主要是药物与受体通过共价键结合，牢固不可逆。,非竞争性拮抗药,部分激动药,部分激动药（partial agonist) ：与受体有较强的亲和力，但内在活性不强（ 0 1 ）。与激动药同时存在时，小剂量协同，大剂量拮抗。具有激动药与拮抗药两种特性。,受体结合率,各自应用效应,合用效应,（一）受体脱敏（reseptor desensitization) 长期应用一种激动药后，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性下降的现象。是机体对药物产生耐受性的原因之一。特异性脱敏：仅对一种类型的受体激动药的反应性下降，对其他类型受体的激动药反应性不变；非特异性脱敏：组织或细胞对一种
16、类型激动药脱敏后，对其他类型受体激动药也不敏感。,受体的调节,（二）受体增敏（receptor hypersensitization）是与受体脱敏相反的一种现象。可因受体激动药水平降低或长期应用拮抗药而造成。突然停药可致“反跳”现象，如普萘洛尔治疗高血压。如果受体脱敏或增敏只涉及受体密度的变化，分别称为向下调节（down-regulation）和向上调节（up-regulation）。,细胞内信号转导第一信使第二信使 环磷腺苷( cAMP) 环磷鸟苷(cGMP) 肌醇磷脂(phosphatidyl inositol): 肌醇磷脂代谢产物(IP3、DAG) 钙离子(calcium ion),思考题？,1. 试述药物不良反应的类型及临床意义？ 2. 效能、强度、LD50、ED50、治疗指数的概念和意义。3. 简述激动剂、拮抗剂（竞争性和非竞争性）、部分激动剂的概念和特点。,
