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1、重型病毒性肝炎的 诊断及治疗,重型病毒性肝炎（以下简称重型肝炎）是病毒性肝炎中发病率低病死率极高的一 型，其发病率小于0.2%，其主要病理特点是急剧发生的大面积的肝坏死。,临床主要表现是急剧发展的重症黄疸，除肝炎症状极重外，还伴有出血、水肿及肝性脑病等肝功能衰竭表现。本病进展急剧、病情凶险复杂，缺乏非常有效治疗措施，治疗十分困难，病死率高达70%90%。故其治疗仍为临床上急待解决的问题。,重肝的治疗问题得到了国家的重视，而曾被列为国家攻关课题，经过多年的努力，已摸索出一个综合治疗方法，使病死率有所下降，但疗效未突破尚须继续努力，进一步提高存活率。,一.分型：重型肝炎又称暴发型肝炎及肝衰竭。 1
2、943年发生流行，病死率为73%（94/178），死于10日内。1944年Lucke首次提出致死性流行性肝炎，2年后进一步分为急性暴发性（指大块肝坏死）和亚急性（亚大块坏死），。,欧美国家曾应用1971年国际肝炎 会议的诊断标准，日本1981年第12次犬山会议亦制订类似标准。 1993年Grady提出，黄疸在出现肝性脑病07日为超急性，828日为急性，29日12周为亚急性。并有的提出824周内出现脑病者为后起病的肝衰竭(Last of hepatic Failure， LOHF)。,我国 1978年杭州全国病毒性肝炎会议上制定标准将重型肝炎分为急性、亚急性及慢性，此后对此标准不断修改完善，19
3、84南宁会议、1990年上海、1995年北京会议，目前则按2000年西安第十次全国肝炎肝病学术会议修订的标准，仍分为急性，亚急性及慢性重型肝炎，具体内容后述。,二、病原 发病机理及 病理变化,（一） 病原： 1.目前已确定的病毒性肝炎的病原有 A、B、C、D、E 5 型，5型均可引起 重型肝炎，其中A、C型引起重型肝炎较少，B型较多，据国内重型肝炎协作组曾二次报告，第一次报告121例重型肝炎中， B型占81.52%。另报告207例重型肝炎中 B型69.56%。上海瑞金医院报告166例重肝，乙型占63.25%，A型或BC型占4.82%,BE型占3.01%,未分型者占12.6%。二型或二型以上混合
4、感染引起重型肝炎较多，尤其是B型和D型，B和E型混合感染，甚至三型（B、D、E或A、B、C）或四型混合感染。,2.不同型病毒引起者 可有不同特点,(1) HAV引起的随着年龄的增加而升高，40岁的A型肝炎易发生重肝。 (2) 自从献血员筛查后，乙肝及其引起重肝的发病率，均有所减少，但在许多国家和地区，HBV感染仍是重肝发生的重要病因，多由HBV 变异株引起，如前C区G1896A变异或引起HbsAg阴性的S区变异，在有的国家地区是发生重肝的重要原因。慢乙肝重叠感染其他因子如HDV或HEV等，亦易发生重肝。,(3) HCV感染发生暴肝者少，一般0.5%-1.5%，其发生较晚，多呈亚临床经过，年龄轻
5、，发生脑水肿者多见。,（4）HDV感染：动物实验及临床研究均证明HDV感染是发生重型肝炎的重要因素，HDV有高度致细胞病变作用，HBV与HDV混合感染二者损害肝细胞的累积后果极易导致重型肝炎。HDV感染是乙型肝炎发生重型肝炎的重要原因。但不同国家地区发生情况有所不同，多与HBV感染高低一致，如美国、意大利、埃及及爱尔兰等国的急乙肝病人，HDV混合感染率高（22%28%），暴肝发生率亦较高。有的地区混合感染引起暴肝的病死率低于单纯乙肝的暴肝，分别为52.6%和73.3%。但在东非、南非等地区，HBV感染率高，但HDV感染率并不高。,我国HDV感染率各地不一，呈地方性发病倾向，少数民族地区和四川发
6、病率高，但在华北、华东、东北、西北、西南及中南6大区检测，无明显差异，在HbsAg阳性者中，平均HDAg的阳性率为162/1764（9.13%）。,(5) HEV感染儿童为亚临床型，发病以中老年高，孕妇病死率可高10%-20% 。,3.引起重肝的病原除上述肝炎病毒外，还有许多其他病原，如疱疹病毒、CMV、EBV、汉坦病毒及登革热病毒等，钩端螺旋体及多种药物如扑热息痛、抗结核药及镇静药等。,（二）发病机理 1、肝炎病毒及其引起机体的免疫功能紊乱； （1）在HAV引起的急性重型肝炎的 肝组织中有大量的HAV，含有HAV的肝细胞可做为免疫反应的靶细胞通过免疫反应造成肝细胞损害，故认为HAV本身及其引
7、起的机体免疫反应均参与发病；,（2）HDV则被认为其本身就有严重的致细胞病变作用；,（3）HBV感染：HBV本身无细胞致病性，HBV 在肝细胞内生存及复制过程中不伴有肝细胞的病理改变，其组织损伤是由于宿主对HBV异常剧烈的免疫答应反应引起。认为体液免疫反应是诱发重型肝炎的重要因素， 体液免疫过强造成的免疫损伤是其发生的病理基础，此反应可使HBsAg迅速清除，重型肝炎发病后，HBsAg效价可明显降低到原水平的1/2以下，且其抗原血症持续时间明显缩短，一般肝炎为67天，而重型肝炎仅52天，这是因为抗HBs早期出现高效价，报告认为暴肝时，淋巴细胞合成抗HBs能力最强，类似疫苗接种后的高应答反应。故认
8、为重肝发生与机体高免疫应答反应有关。,Dudley亦提出 HBV 在肝细胞内增殖时并不引起肝细胞损伤，当释入血流后则致敏淋巴细胞与靶细胞的抗原产生反应，并释放可溶因子如传递因子、细胞趋化因子、淋巴因子如IL-1、TNF-及巨细胞移动抑制因子等而导致靶细胞的坏死，提示细胞免疫亦参与此作用。,过去仅强调CTL（包括细胞因子）的杀伤作用，在清除病毒过程中造成肝细胞损伤。后来在猩猩体内研究发现，肝细胞CD8+T细胞浸润前，血清及肝组织HBVDNA已清除，此为细胞因子（TNF、IFN-）引起的非细胞损伤性清除病毒机制。,除肝细胞坏死外，亦可发生肝细胞凋亡(apoptosis)，凋亡是细胞程序化死亡，一方
9、面（生理）维持正常肝细胞体积，另一方面（病理）亦可引起肝细胞大量死亡发生暴肝。 HBV诱导Tc表达Fas-Ligand，HBV-Ag在肝细胞面大量表达，同时亦引起Fas及Fas-L大量表达，二者结合引起肝细胞凋亡,干扰素是机体抗病毒的重要因素，可终止病毒复制，阻止病毒扩散及防止进入未感染的细胞。发现重型肝炎的病人干扰素产生低下，其原因A.淋巴细胞发生不可逆的损害致干扰素产生减少，B.病人血清存在抑制因子。,亦发现肿瘤坏死因子（TNF）在肝坏死的发生中亦起重要作用，发现重型肝炎患者血清及末梢血单个核细胞上清液中TNF活性明显高于一般急性肝炎及正常对照组，重型肝炎病人中死亡病例之TNF活性亦明显高
10、于存活病例；动物实验亦证实TNF可引起及加重实验性肝坏死。,此外非特异性免疫如吞噬系统补体系统等亦发生相应变化。 因而认为肝炎病毒侵入是发病的一个重要因素，但是否发病及感染后病理损害的程度则主要取决于机体的免疫反应，是诱发重型肝炎的重要因素。,2、肝细胞发生大片坏死时，亦可引起物质代谢紊乱及生理调节机制功能下降。 （1）氨基酸比例失调，血浆氨基酸谱发生变化。肝脏是许多氨基酸代谢的重要场所，肝坏死时一些必须在肝内代谢的氨基酸如芳香族氨基酸（AAA）肝内不能降解，故血中AAA急剧升高，支链氨基酸(BCAA)可正常或 BCAA下降，故血BCAA/AAA之比值下降，正常是33.5,下降时可低至0.61
11、.2。二者竞争性透过血脑屏障而使AAA更多进入脑内，AAA为神经传导介质胺的前身，可导致 - 羟苯乙醇胺、苯乙醇胺、鱆胺等抑制性假神经介质形成，从而干扰脑功能而诱发肝性脑病。认为此疗法仅对肝硬化的肝性脑病有效。,(2)认为重型肝炎时多为非氨性脑病，是数种因子协同作用的结果。Berthelet等实验证明，硫醇、氨盐及短链脂肪酸均有促进肝昏迷的作用，短链脂肪酸 和游离脂肪酸可诱发昏迷，肝性脑病时血、脑脊液均增高，对神经原和突触膜有直接毒性作用；可抑制中脑网状激动系统；并协同加强氨与硫醇的作用。,硫醇系肠内细菌作用于甲硫氨酸而生成，正常情况下门静脉内硫醇可在肝内清除，而重型肝炎患者血液中此三成份均高
12、于正常，仅只一种不足以促成昏迷，三者协同作用可导致昏迷。,(3)-氨基丁酸（GABA）学说：GABA为脑内主要抑制性神经递质，介导的抑制性神经传导增强，兴奋性的减弱，是肝性脑病发生的原因之一。 （4）内源性苯二氮卓类物质增加，其受体是GABA超分子受体复合物的一部分，可提高GABA抑制性神经递质作用；用其拮抗剂马西尼治疗可改善症状。 （5）其他：肝硬化患者脑苍白球有锰沉积、脑内-内腓肽或血浆阿片类物质水平升高等。,3、内毒素血症： 内毒素是革兰阴性细菌细胞壁上的类脂多糖成份，位于细胞壁 外表，菌体裂解或自溶时可释出而形成内毒素血症，正常情况下肠道细菌产生的内毒素可经肠壁吸收进入门静脉，肝的吞噬
13、细胞如枯否细胞可清除内毒素而阻止其进入体循环，肝病尤其重型肝炎时肝降解内毒素功能明显降低而形成内毒素血症，据报导重型肝炎发生内毒素血症70100%。已证实内毒素血症可加重肝损害甚至导致肝功能衰竭，故内毒素血症亦是重型肝炎发生的重要原因之一。同时其亦与肾功能衰竭、出血、休克及DIC的发生有关。内毒素可刺激单核-巨噬细胞系统活跃，分泌IL-1、IL-6及TNF等炎性介质，参与各种免疫病理过程。,重肝发病示意图见下表： 表： 重肝发病示意图 肝炎病毒 病毒变异 病毒量与毒力 机体免疫反应异常 病毒重叠感染 宿主 CIC增加 IFN降低 重型肝炎 水钠贮留 电解质紊乱 肝衰竭 感染 内毒素血症 血氨、假N递质 凝血障碍 中分子物质 血小板异常 氨基酸紊乱 血管壁损伤 DIC 纤溶 脑水肿 脑 疝 肝昏迷 出血 肝肾综合症 痊愈或死亡,4、其他：HBV变异等,（三）病理变化： 1急性重型肝炎：肝细胞呈一次性坏死，坏死面积肝实质的2/3，或亚大块坏死或桥接坏死，伴存活肝细胞的重度变性。坏死面积2/3肝实质者，多不能存活；反之。肝细胞保留50%以上，肝细胞虽有变性及功能障碍，渡过急性阶段，肝细胞再生迅速，可望恢复。如发生弥漫性小泡性脂肪变性，预后往往较差。,
