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1、药物流行病学 Pharmacoepidemiology,药物流行病学是近些年来由临床药理学与流行病学两个学科相互渗透、延伸而发展起来的新的医学研究领域，也是流行病学的一个新分支。它是应用流行病学的原理和方法，研究人群中药物的利用及其效应的一门应用科学,前言,药物流行病学最初主要关注药物不良反应，但近些年来研究领域不断扩大，如从不良反应监测扩大到不良事件监测，从强调药物利用扩大到研究有益的药物效应，以及药物疗效的卫生经济学评价、生命质量评价和meta分析等，药物流行病学研究设计除了可以提高上市前临床试验的质量，更多的是用于上市后研究，如补充上市前研究中未获得的信息，获得上市前研究不可能得到的新信
2、息,药物流行病学可以根据研究目的使用流行病学的各种研究方法，如常用的描述性研究、分析性研究和实验性研究。尤其在上市后监测和重大药害事件的调查中，可以灵活运用多种流行病学研究方法确定药物与不良结局的关系。评价时应当遵循药物不良反应因果关系评价的准则，同时要充分注意药物流行病学研究的特殊性,第一节 概述,一 ADR的危害性 二 定义 三 用途,一 ADR的危害性（一）,药物不良反应（adverse drug reaction, ADR） 定义 合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应 分类 A类反应 与剂量有关，可预测 B类反应 与常规的药理作用和剂量无关，可能涉及遗传易感性
3、和变态反应等机制，难以预测,一 ADR的危害性（二）,ADR危害 上世纪国外曾发生16起重大药害事件，累计死亡2万余人，伤残万余人 美国近期meta分析表明，住院患者中6.7%发生严重ADR，0.32%为致死性ADR，由此推算全美国每年有220万住院病人发生严重ADR，10.6万人因此死亡，居住院病人死因的46位。 我国约有5000万8000万残疾人，1/3为听力残疾，其致聋原因6080与使用过氨基甙类抗生素有关,反应停,海豹样畸形,二硝基酚,白内障,乙烯雌酚,阴道腺癌,过氨基甙类抗生素,耳聋,二 药物流行病学的定义,应用流行病学的知识、方法和推理研究药物在人群中的效应(疗效和不良反应)及其利
4、用 (Porta & Hartzema，1987) 研究人群中与药物有关的事件的分布及其决定因素，以进行有效的药物治疗 (Last 1988) 应用流行病学的原理和方法，研究人群中药物的利用及其效应的一门应用科学（中国，1995）,三 药物流行病学用途（1）,提高上市前临床试验的质量 主要用于上市后研究 1.补充上市前研究中未获得的信息 2.获得上市前研究不可能得到的新信息,1.补充上市前研究中未获得的信息 (1)确定ADR发生率或是有效效益的频率 (2)了解药物对特殊的人群组的作用 (3)研究并发疾病和合并用药的影响 (4)比较并评价新药是否更优于其它常用药物 2. 获得上市前研究不可能得到
5、的新信息 （1）发现不良反应，并用流行病学的方法加以验证 (2)了解人群中药物利用的情况 (3)卫生经济学评价,三 药物流行病学用途（2）,第二节 药物流行学的研究方法,一 描述性研究 二 分析性研究 三 实验性研究,分类 病例报告 生态学研究 纵向研究（ADR监测） 横断面研究,一 描述性研究,病例报告 药物上市后引起罕见的不良反应初次报道多来自医生的病例报告 特点 病例报告没有对照组，不能进行因果关系的确定 一旦对某种药物的怀疑被公布，常引起医生和病人的过度报告，导致偏性结论 对药物与ADR或DID（药源性疾病）的联系，在个体水平很难探测病例报告的作用较小,生态学研究 原理 描述某种疾病和
6、具有某些特征者（例如服用某种药物者）在不同人群、时间和地区中所占的比例，并从这两类群体数据分析某种疾病是否与服用某种药物有关，为进一步确定不良反应的原因提供研究线索 举例 图1，可见反应停从上市，销售量达到高峰，直到从市场上撤除，两年中的销售曲线与短肢畸形发病及其消长情况相一致，并且二者刚好相隔一个孕期，因此提示反应停可能是导致短肢畸形的原因,图1 反应停与短肢畸形的生态趋势研究,ADR监测 常用方法 自愿报告制度（spontaneous reporting system; SRS） 义务性监测（mandatory or compulsory monitoring） 重点医院监测（intens
7、ive hospital monitoring） 重点药物监测（intensive medicines monitoring） 速报制度（expedited reporting） 药物流行病学研究方法（pharmacoepidemiology),(Clark, JA 2001),Figure 1 Event monitoring of ADRs in medical inpatients in Swiss (Fattinger, Karin 2001),横断面研究 研究在特定时间与特定范围人群中的药物与相关事件的关系 研究人群暴露于药物后发生不良反应的分布状态，如老年人群镇静催眠类药物滥用情况
8、调查 药物利用研究中的应用：了解某人群药物使用的特点，如二周用药调查；研究医生处方习惯的药物利用回顾研究等,二 分析性研究,分类 病例对照研究 队列研究,病例对照研究(1) 原理 研究ADR时，将研究对象按ADR的有无分成病例和对照两组，调查既往可疑药物服用情况，以判断药物暴露与不良反应有无关联以及关联程度大小 范例 孕妇服用反应停与婴儿短肢畸形 早产儿吸入高浓度氧与晶体后纤维组织增生症 经期使用月经棉与中毒性休克综合症 口服避孕药与心肌梗塞 母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌,表2 反应停与短肢畸形的病例对照研究,服用反应停 病例组母亲 对照组母亲 有 12（a） 2（b） 无 38（c）
9、88（d） 50（a+c） 90（b+d） OR=13.9,表3 口服避孕药（OC）与心肌梗塞（MI）关系的病例对照研究结果,OR=2.20 ORMH=2.79,表4 母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌,病例对照研究（2）-病例,病例的定义 对患病部位、病理类型、诊断标准等有统一、明确的规定 对病人的外部特征，如年龄、性别、职业、居住地等有明确限定 病例的选择 现患病例对ADR研究可能更适用 随着ADR监测系统的完善，新发病例作为研究对象才能实现 病例的来源 医院、门诊的病案、出院记录中获得病例 疾病监测资料或普查抽查的人群资料中获得,病例对照研究（3）对照,对照选择是研究成败的关键；对照指不
10、患有所研究的疾病，而且其它条件尽可能与病例组相同的人群 ADR研究中对照不应当有可能使用某种怀疑的药物的疾病。如研究水杨酸制剂和Reye综合症的关系，应当排除那些因类风湿性关节炎或其它风湿性疾病而入院的儿童,队列研究,原理 追踪观察服药组与未服药组某种疾病(即不良反应)的发生情况，以判断药物与不良反应之间的关联 举例 氧氟沙星、左氧氟沙星注射剂不良反应与合理性用药的前瞻性观察,氧氟沙星、左氧氟沙星注射剂 不良反应与合理性用药的前瞻性观察,研究对象 研究现场 选择8家北京市药品不良反应(ADR)监测信息服务网入网医院 病例来源 2000年10月至2001年5月间上述医院中使用氧氟沙星和左氧 氟沙
11、星注射剂的全部住院病人；剔除用药后由于与ADR无关的 原因死亡或提前出院的病人,研究的内容 不良反应发生情况及影响因素 合理性用药 经济学评价 研究方法 采用多中心、前瞻性的调查，与定性调查相结合 资料收集与评价 研究的质量控制,主要研究结果（ADR症状及其发生率）,主要研究结果（ADR症状及其发生率）,ADR的处理与转归 两组发生ADR的病例中分别有59.1%和51.4%停药，两组间差异无显著性（P0.05） 两组发生ADR的病例中分别有22.7%和52.4%用药处理ADR，两组间差异有显著性（P0.05）,ADR影响因素,影响氧氟沙星ADR发生的因素有：用药天数和合并用药种类数 影响左氧氟
12、沙星ADR发生的因素有,用药合理性评价,ADR的经济学评价 处理ADR的直接成本测算 合理用药和不合理用药所致的ADR处理成本比较 两药合理用药与ADR降低后的净成本比较,从卫生经济学上讲，由于药品价格较高和临床不合理用 药，致使左氧氟沙星组抗菌药物成本高于氧氟沙星组 减少部分不合理用药因素就可能减轻较大的经济负担 实行药品统一招标可以在一定程度上降低药品价格，从而 减轻患者和社会的经济负担,三 实验性研究,定义 原理模式图例 用途 主要类型,1. 定义 将人群随机分为实验与对照两组，将研究者所控制的措施给予实验人群组后，随访并比较两组人群的结局，以判定措施效果 2. 原理模式 给干预 随机
13、随访 研究对象 两组疾病频率 分成 比较 无干预,对照组,实验组,3. 用途 (1)新药、新疗法或新制剂的效果评价 (2)预防措施效果的评价 (3)验证各类病因假说，进行因果探讨 (4)医疗保健措施的评价 4.主要类型 临床试验 现场试验 社区干预试验,临床试验的特点 以病人作为研究对象 研究多在医院进行 多称为治疗性试验 应尽可能用盲法随机分配治疗措施 分配的治疗不依从，应当测量其程度与原因 如果研究的疾病没有接受的疗法，可以应用安慰剂作为比较,临床试验的分类 上市前临床试验 I期：通过耐受性试验与药代动力学研究，以确定该药的安全有效剂量范围及药物在人体内的吸收、分布和排泄的规律。通常在20
14、-80个志愿者身上进行 II期：在一小部分特定病例中，有对照的情况下进行,进一步确定此药的安全性与有效性;通常不超过200人 III期：在例数较多的病例中进行，由临床医生主持,随机化;目的在于评价药物的安全性、有效性及最佳剂量。一般需要几百或几千人 上市后临床试验 IV期(上市后监测)：进一步观察疗效，监测副作用,一 ADR因果关系评价准则 二 因果关系评价方法,第三节 ADR因果关系评价,一 ADR因果关系评价准则,时间方面的联系 用药与不良反应的出现有无合理的时间关系 是否具有联系的一贯性 反应是否符合该药已知的不良反应类型 联系的特异性 停药或减量后反应是否消失或减轻 联系强度 再次使用
15、可疑药品是否再次出现同样反应 有否其它原因或混杂因素 反应是否可用并用药物的作用、患者病情的进展、其它治疗措施来解释,二 ADR因果关系评价方法,Karch和Lasagna评定方法 因果关系的确实程度分为 肯定 很可能 可能 条件 可疑,ADR因果关系评定的五级标准(Karch和Lasagna评定方法),第四节 药物流行病学的研究设计原则,所研究的药物必须按服用时间、剂量和疗程给予明确的规定 应当尽量使用客观和定量的指标加以描述 出示药品包装，查阅病历及原始处方 必要时通过实验室检查确定药物暴露的程度,一 明确定义药物暴露,疾病发生的时间明确定义 研究对象中要排除明显由其他原因引起的病例 考虑疾病的严重程度,二 明确定义异常结局,三 注意控制混杂因素,药物暴露与不良反应之间的关系经常受年龄、性别、其他疾病等因素的影响，有时甚至歪曲了真实的关系，因此药物流行病学调查研究中必须对这类混杂因素进行分析和控制,各种统计分析方法对数据均有一定的要求，如果选用的统计方法不恰当或对变量的定义、分组不正确，可能得出错误的结论,四 正确使用统计分析方法,观察性研究中不可避免地存在一些偏性，这些研究中发现的药物不良反应或有益作用必须遵循病因推断的原则合理地解说，以免引起公众不必要的混乱,五 谨慎地解说研究结果,
