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1、Pfizer Internal Use,1,卓乐定用法、用量及不良反应处理,Pfizer Internal Use,2,内容,卓乐定用法用量卓乐定常见不良反应处理,Pfizer Internal Use,3,复习：脑内重要多巴胺通路,Pfizer Internal Use,4,脑内重要多巴胺通路,Pfizer Internal Use,5,EPS处理,多巴胺能神经元功能,胆碱能神经元功能,抗胆碱能 药物,抗精分 药物,抗胆碱能药物,Pfizer Internal Use,6,受体机制,Zorn SH et al. Interactive Monoaminergic Brain Disorder
2、s. 1999;377-393. Schmidt AW, et al. Eur J Pharmacol. 2001;425:197-201.,Pfizer Internal Use,7,受体机制,Pfizer Internal Use,8,初始治疗,20mg，BID，餐时口服可逐渐增加到80mg,BID剂量调整间隔一般应不少于2天,因为口服本品在1-3天内血药浓度达到稳定状态,Pfizer Internal Use,9,维持治疗,齐拉西酮维持治疗的时间长短尚未确定。52周临床试验中，精神分裂症患者持续使用齐拉西酮的有效剂量为：2080mg，BID在维持治疗期间，应采用最低有效剂量，多数情况下，
3、20mg, BID即足够。,因人而异,Pfizer Internal Use,10,服药12小时后齐拉西酮血药浓度和D2受体结合率,抗精神病药物疗效,% D2结合情况,非典型抗精分药和D2受体结合率达 60%-80% 时发挥临床效应 估测口服齐拉西酮和D2受体结合率达 60%时的剂量为120 mg/天,齐拉西酮血药浓度 (ng/mL),Pharmacokinetics,Adapted from Mamo D et al. Am J Psychiatry 2004;161:818-825.,Pfizer Internal Use,11,齐拉西酮的剂量对急性精神分裂症和分裂情感障碍患者全因停药率的
4、影响,Leslie Citrome. Schizophrenia Research. 2009; 111: 3945, 4个固定剂量随机临床试验的事后分析,Pfizer Internal Use,12,研究背景,开始服药至全因停药的时间是疗效(症状改善)、耐受性(不良反应)、依从性的综合，因此全因停药是一个相对综合的后果评估指标 已发表的5个双盲精神分裂症临床试验未能提供剂量-疗效关系的持续证据 本文分析了固定剂量随机临床试验中齐拉西酮治疗4周的全因停药率以全面探讨齐拉西酮的剂量、疗效和耐受性的关系,Pfizer Internal Use,13,研究结论,停药率 全因停药 较高剂量(120-1
5、60mg/d)的齐拉西酮组全因停药率显著降低 因疗效不佳停药 较高剂量的齐拉西酮更少因疗效不佳而停药 因不良反应停药 因不良反应停药与齐拉西酮剂量无关 疗效BPRS(简明精神病量表评分) 较高剂量(120-160mg/d)的齐拉西酮组疗效更佳,Pfizer Internal Use,14,842例患者入组，485例(57.6%)完成研究，其中345例(71.1%)为男性，328例(67.6%)为白人,40mg/d,80mg/d,120mg/d,160mg/d,总体,安慰剂,n = 186,n = 154,n = 125,n = 104,n = 569,n = 273,齐拉西酮,49.5%,40
6、.9%,26.9%,45.5%,38.4%,39%,齐拉西酮组全因停药率显著低于安慰剂组,全因停药率(%),Pfizer Internal Use,15,高剂量齐拉西酮组全因停药率更低,研究持续时间(天),P=0.0468,P=0.031,P0.0001,仍进行试验的患者比例(%),Pfizer Internal Use,16,表示与安慰剂相比达到统计学显著性,全因停药的患者中，高剂量齐拉西酮组的NNT更小,40mg/d,80mg/d,120mg/d,160mg/d,总体,n = 186,n = 154,n = 125,n = 104,n = 569,齐拉西酮,NNT: 使一位患者达到一定疗效
7、所需治疗的患者数，NNT越小，疗效越强,NNT,12,25,9,5,10,Pfizer Internal Use,17,研究结论,停药率 全因停药 较高剂量(120-160mg/d)的齐拉西酮组全因停药率显著降低 因疗效不佳停药 较高剂量的齐拉西酮更少因疗效不佳而停药 因不良反应停药 因不良反应停药与齐拉西酮剂量无关 疗效BPRS(简明精神病量表评分) 较高剂量(120-160mg/d)的齐拉西酮组疗效更佳,Pfizer Internal Use,18,因疗效不佳停药的患者中, 较高剂量齐拉西酮组停药率更低,与安慰剂相比，p=0.0086,与安慰剂相比，p0.0001,与安慰剂相比，较高剂量齐
8、拉西酮因疗效不佳停药率更低,仍进行试验的患者比例(%),Pfizer Internal Use,19,表示与安慰剂相比达到统计学显著性,40mg/d,80mg/d,120mg/d,160mg/d,总体,n = 186,n = 154,n = 125,n = 104,n = 569,齐拉西酮,NNT,16,12,9,6,10,因疗效不佳停药的患者中，高剂量齐拉西酮组的NNT更小,Pfizer Internal Use,20,研究结论,停药率 全因停药 较高剂量(120-160mg/d)的齐拉西酮组全因停药率显著降低 因疗效不佳停药 较高剂量的齐拉西酮更少因疗效不佳而停药 因不良反应停药 因不良反
9、应停药与齐拉西酮剂量无关 疗效BPRS(简明精神病量表评分) 较高剂量(120-160mg/d)的齐拉西酮组疗效更佳,Pfizer Internal Use,21,因不良反应停药的患者中，齐拉西酮120mg/d组停药率更高,与安慰剂相比，p=0.0401,因不良反应停药与齐拉西酮剂量无关,仍进行试验的患者比例(%),Pfizer Internal Use,22,研究结论,停药率 全因停药 较高剂量(120-160mg/d)的齐拉西酮组全因停药率显著降低 因疗效不佳停药 较高剂量的齐拉西酮更少因疗效不佳而停药 因不良反应停药 因不良反应停药与齐拉西酮剂量无关 疗效BPRS(简明精神病量表评分)
10、较高剂量(120-160mg/d)的齐拉西酮组疗效更佳,Pfizer Internal Use,23,较高剂量(120-160mg/d)的齐拉西酮组疗效更佳,-7.793,-8.513,-9.096,-12.009,-5.1,P=0.038,P=0.018,P=0.009,P0.001,与安慰剂相比，齐拉西酮组BPRS总分显著改善,40mg/d,80mg/d,120mg/d,160mg/d,n = 184,n = 151,n = 117,n = 103,齐拉西酮,安慰剂,n = 265,BPRS总分的最小二乘方变化,Pfizer Internal Use,24,总 结,较高剂量的齐拉西酮组更少
11、因疗效不佳而停药,较高剂量(120-160mg/d)齐拉西酮组全因停药率显著降低,因不良反应停药与齐拉西酮剂量无关,较高剂量(120-160mg/d)的齐拉西酮组疗效更佳,Pfizer Internal Use,25,内容,卓乐定用法用量卓乐定常见不良反应处理,Pfizer Internal Use,26,Pfizer Internal Use,27,Pfizer Internal Use,28,不良反应的常规处理方法,中国精神分裂症防治指南 2003 舒良,东莨菪碱（肌注），安坦（口服）,类多巴胺的麦角类制剂，可抑制催乳素分泌,恶性综合症,心得安（普萘洛尔），受体阻滞剂,急性肌张力障碍， 药
12、源性帕金森综合征,迟发性运动障碍,Pfizer Internal Use,29,中国精神分裂症防治指南 2003 舒良,不良反应的常规处理方法,Pfizer Internal Use,30,复习：脑内重要多巴胺通路,Pfizer Internal Use,31,恶性综合症（NMS）,临床表现为显著的帕金森综合征（肌肉强直、运动不能、木僵、缄默、构音或吞咽困难）和植物神经功能紊乱（多汗、流涎、血压不稳、心动过速、体温增高）。可出现意识障碍、急性肾衰，死亡率约20-30%。 约90%的病人在开始一种新抗精神病药治疗10天内或剂量增加时出现。一旦出现症状，48小时内症状可充分发展。 治疗：停药和支持
13、疗法,Pfizer Internal Use,32,卓乐定与头晕,发生率及特点 有数据显示许多常用药物均可引起头晕的副作用，如抗焦虑药，三环类抗抑郁药，降压药，抗结核药，多肽类抗生素，局部麻醉药等。 美国/中国说明书提到精神分裂症短期研究中卓乐定(n=702)和安慰剂组(n=273)头晕的发生率分别为8% 和6%。 可能机制 有数据显示引起头晕的原因较多且复杂，如血压变化，心血管系统疾患，前庭系统病变，体位改变，贫血等。所以，较难区分头晕是由患者现有或潜在疾患所致，还是药物引起。,Pfizer Internal Use,33,卓乐定与头痛,发生率及特点 由于头痛不良事件发生于齐拉西酮中国说明书
14、批准的适应症或剂型、用法用量范围以外，因此头痛没有列入中国说明书的不良反应内容中。临床研究中头痛的具体发生率数据如下： 在双相躁狂急性期患者：齐拉西酮组18/279例，安慰剂组17/136例 肌肉注射齐拉西酮：头痛发生率为13% 1年维持治疗方案：头痛发生率在齐拉西酮组为6.8%；安慰剂组为5.3%,Pfizer Internal Use,34,可能机制及相关处理 有个案报道：一例服用齐拉西酮期间出现偏头痛，作者认为可能和5-HT1D受体的拮抗有关，经齐拉西酮减量、加用地西泮等处理，患者恢复。,Pfizer Internal Use,35,卓乐定与皮疹,发生率及特点 在齐拉西酮的上市前试验中，
15、约5%的患者出现皮疹/荨麻疹，因此停药的患者约为1/6。 几例皮疹患者，出现了相关的全身症状和体征，如WBCs 计数增加。 有研究显示皮疹是抗精神病药物常见的不良反应，并将皮疹相关的信息分成“发疹反应”、“荨麻疹”、“固定性药疹”几类。,Pfizer Internal Use,36,Pfizer Internal Use,37,可能机制 皮疹的发生率与齐拉西酮的剂量有关，但是也可能是因为患者较长时间接受高剂量药物治疗的缘故。 相关的处理方法或原则 绝大多数患者用抗组胺药、类固醇或停药等辅助措施就能迅速改善症状。出现不能确定病因的皮疹时，应停用齐拉西酮（摘自卓乐定中文说明书） 有些皮疹是可以自行
16、恢复的。（如固定性药疹一般会在停药后数周恢复）,扑尔敏，息斯敏,地塞米松，强的松,Pfizer Internal Use,38,卓乐定与疲劳无力,发生率及特点 短期研究显示卓乐定组(n=702)及安慰剂组(n=273)的疲劳无力发生率分别为5%和3%,Pfizer Internal Use,39,食欲减退 美国/中国说明书提到精神分裂症短期研究中卓乐定组(n=702)和安慰剂组(n=273)食欲减退的发生率分别为2% 和1% 4项短期，固定剂量，安慰剂对照治疗精神分裂症的研究显示，食欲减退的发生和卓乐定的剂量相关 恶心 美国说明书提到精神分裂症短期研究中卓乐定(n=702)和安慰剂组(n=273)恶心的发生率分别为10% 和7%,Pfizer Internal Use,40,卓乐定与闭经/催乳素水平升高,发生率及特点 上市前临床研究显示，卓乐定所致的闭经属于少见范围（1/1001/1000）。一项为期1年的临床研究显示： 发生率：虽然卓乐定组催乳素水平显著高于安慰剂组，但却显著低于利培酮组及氟哌啶醇组。,
