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1、,进入20世纪80年代，越来越多的细菌对抗生素产生耐药性，变得愈加难以对付。,了解耐药性的现状和产生机制 正确地使用抗菌药物 研制和开发新型抗感染药物 控制细菌耐药性的产生和扩散,临床应用的抗菌药物包括抗生素和化学合成抗菌药物。,一、抗菌药物种类及作用机制,抗生素（antibiotic）：由细菌、真菌、放线菌等产生的抗生物质，极微量即能选择性杀灭或抑制其它微生物或肿瘤细胞。,1.-内酰胺类：青霉素类、 头孢菌素类 2.大环内酯类：红霉素、螺旋霉素等。 3.氨基糖苷类：链霉素、庆大霉素 4.四环素类：四环素、强力霉素等。 5.氯霉素类：包括氯霉素、甲砜霉素。化学合成的抗菌药物：磺胺类、喹诺酮其他
2、 ：抗结核药、 多粘菌素类、万古霉素,抗菌药物的种类,抗菌药物的作用靶位,1、阻碍细胞壁的形成,抗生素的杀菌机制,糖肽类抗生素：万古霉素、替考拉宁，与UDP-胞壁酰五肽末端的D-Ala-D-Ala结合，形成复合物，可能抑制肽聚糖链延伸或肽链交联。,抗生素的杀菌机制,-内酰胺类抗生素：能与细菌竞争性抑制参与肽聚糖合成所需的转肽酶、转糖基酶等。,抗生素的杀菌机制,（1）氨基糖苷类抗生素：链霉素、庆大霉素、大观霉素、地贝卡星、奈替米星、阿米卡星、阿贝卡星等,（2）四环素类：四环素、大器环素、甘氨酰环素、替吉环素,干扰核糖体30S亚基,抗生素的杀菌机制,2、抑制蛋白质的合成,（3）大环内酯类抗生素：红
3、霉素、克拉霉素、螺旋霉素、酮内脂（泰利霉素、Cethromycin）等,（4）林可霉素和克林霉素,（5）氯霉素,干扰核糖体50S亚基,（6）奎奴普丁/达福普汀、利奈唑酮,3、抑制核酸的合成,新生霉素 DNA多聚酶,喹诺酮类（诺氟沙星、环丙沙星） DNA解旋酶,抗生素的杀菌机制,二、细菌耐药性的遗传机制,(一)固有耐药（intrinsic resistance）指细菌对某些抗菌药物的天然不敏感。耐药基因来自亲代，由细菌染色体基因决定而代代相传的耐药性，具有种属特异性。例如：肠道杆菌对青霉素的耐药，固有耐药性始终如一并可预测。,二、细菌耐药性的遗传机制,（二）获得耐药（acquired resis
4、tance）,细菌DNA的改变导致其获得耐药性表型。耐药基因来源于基因突变或获得新基因,作用方式为接合、转导或转化。 可发生于染色体DNA、质粒、转座子等结构基因,也可发生于某些调节基因。 在对药物敏感的细菌群体中出现了对抗菌药物的耐药性，这是获得耐药性与固有耐药性的重要区别。,结核杆菌产生多重耐药性，与染色体多个耐药基因突变的逐步累加密切相关。,1、基因突变（gene mutation）,二、细菌耐药性的遗传机制,耐药菌株可将耐药基因转移至敏感菌株中，使后者获得耐药性。基因转移是细菌耐药性迅速扩散的主要原因。,2、基因转移（gene transfer）,二、细菌耐药性的遗传机制,R质粒主要以
5、接合方式从耐药菌传递给敏感菌，使后者变为耐药菌，甚至多重耐药性。,（1）耐药性质粒接合转移,二、细菌耐药性的遗传机制,肺炎链球菌对青霉素呈高水平耐药，原因是：形成镶嵌pbp基因，编码多种与青霉素亲和力下降的PBP，因而需要更高浓度的青霉素才能有效抑制PBP的功能。,（2）转化,二、细菌耐药性的遗传机制,当转座子发生转座，在插入部位引入一个或多个耐药基因。,通过转座方式，转座子可导致在单个质粒中多个耐药基因聚集成簇，这是多重耐药菌株产生的重要原因。,（3）转座,二、细菌耐药性的遗传机制,二、细菌耐药性的遗传机制,整合子是移动性DNA序列，可捕获外源基因并使之转变为功能性基因的表达单位。整合子在细
6、菌耐药性的传播和扩散中起到重要的作用。同一类整合子可携带不同的耐药基因盒，同一个耐药基因又可出现在不同的整合子上，介导多重耐药。,（4）整合子（integron）与多重耐药,自然界肯定存在一个相当大的抗生素耐药基因库。当病原菌暴露于强大的抗生素选择压力下，即处于生死关头，这一基因库随时对细菌开放，使细菌迅速摄取耐药基因获得耐药性，渡过不良环境。,二、细菌耐药性的遗传机制,细菌产生灭活酶，通过修饰或水解作用破坏抗生素，使之转化成为无活性的衍生物。这是细菌产生耐药性的最重要方式。,1、钝化酶的产生,三、耐药性产生的生化机制,-内酰胺类：青霉素酶、-内酰胺酶、超广谱-内酰胺酶 氨基糖苷类：乙酰转移酶
7、、磷酸转移酶、核苷酸转移酶 红霉素：红霉素酯酶,三、耐药性产生的生化机制,细菌通过基因突变，造成抗生素作用位点变异，使抗菌药物不能与靶位结合，失去杀菌作用。,2、靶位改变,三、耐药性产生的生化机制,某些革兰阳性菌（如肺炎链球菌）和革兰阴性菌（如铜绿假单胞菌、淋病奈瑟菌）能改变其青霉素结合蛋白（PBP）的结构，使之与-内酰胺类的亲和力降低而导致耐药。,三、耐药性产生的生化机制,转肽酶、转糖基酶称之为青霉素结合蛋白,三、耐药性产生的生化机制,由于细胞壁的有效屏障或细胞膜通透性（孔蛋白）的改变，阻止药物吸收，使 抗生素无法进入 菌体内。,三、耐药性产生的生化机制,3. 减少药物吸收,绿脓杆菌、大肠杆
8、菌、凝固酶阴性葡萄球菌等可粘附于固体（如导管、插管、生物材料移植物）或腔道表面，形成微菌落，并分泌胞外多糖蛋白复合物，将自身包裹而形成生物膜，阻止杀菌物质和抗菌药物的渗透，产生多重耐药性。,三、耐药性产生的生化机制,细菌具有能量依赖性主动外排系统，可将不同结构的抗生素同时泵出体外，使 菌体内的抗生素浓 度明显降低，呈多 重耐药性。,4、增加药物排出,三、耐药性产生的生化机制,1、合理用药，防止耐药菌株的产生,四、控制细菌耐药性的策略, 严格掌握抗菌药物应用的适应症,病毒性感染和发热原因不明者，除并发细菌感染外，不宜轻易采用抗菌药物。,四、控制细菌耐药性的策略,在使用抗生素前，原则上除危重患者外
9、，应先从患者体内分离出致病菌，并做细菌药敏试验，以便选择敏感的抗生素治疗。,尽可能使用窄谱、价廉抗生素，保留广谱、新型和价昂抗生素作备用。, 正确选择抗菌药物和配伍,四、控制细菌耐药性的策略, 正确掌握剂量、疗程和给药方法,用药量应保证血液或感染组织达到有效抑菌或杀菌浓度，及时杀灭病原菌。,四、控制细菌耐药性的策略,2、严格执行消毒隔离制度 防止耐药菌的交叉感染,四、控制细菌耐药性的策略,加强医院感染控制措施，预防耐药菌的暴发流行。 医务人员检查病人时必须正确及时洗手，对与病人接触较多的医生、护士和护工，应定期检查带菌情况。,四、控制细菌耐药性的策略,3、研制开发新型抗生素, 改良现有抗生素
10、寻找细菌内抗菌作用的新靶标,四、控制细菌耐药性的策略,改良策略之一： 针对灭活酶的失活作用，开发化学结构稳定的抗菌药物。,七、控制细菌耐药性的策略, 向青霉素分子中受-内酰胺酶攻击部位附近导入障碍性基团，使酶难与之结合，从而保护青霉素免遭分解，如半合成青霉素甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林，对青霉素酶稳定。,七、控制细菌耐药性的策略,改良策略之二： 针对灭活酶的失活作用，寻找-内酰胺酶抑制剂（克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦），与抗生素联用，保护抗生素免遭分解。,七、控制细菌耐药性的策略,改良策略之三： 针对靶位改变，修饰抗生素结构，增加与靶位（如青霉素结合蛋白，PBP）的亲和力。,七、控制细菌耐药性的
11、策略, 向-内酰胺类抗生素分子中导入适当的亲脂性取代基，增强与PBP、PBP2a亲和力，如新头孢菌素MC-02479、NB-2001等。,七、控制细菌耐药性的策略,微生物基因组学、生物信息学、分子遗传学、结构生物学、生物化学、组合化学、组合生物学和高通量筛选技术等，为新一代抗生素的研发提供有力的手段，使药物的研发策略从筛选化合物库转向优先筛选靶位基因。,寻找细菌内抗菌作用的新靶标,七、控制细菌耐药性的策略,7、寻找新的抗感染方法, 开发抗菌中药复方和天然抗微生物肽 引入“以菌制菌”的微生态疗法 引入噬菌体抗菌疗法 发展疫苗,七、控制细菌耐药性的策略,人类不断研制与开发新型抗生素，细菌则改变自身
12、的结构来对抗新型抗生素，对人类的智慧不断提出新的挑战。人类与细菌之间的战斗将会持续存在，并且会愈演愈烈。,七、控制细菌耐药性的策略,医院感染 一、概述,医院感染的定义,医院感染（nosocomial infection），又称医院获得性感染（hospital acquired infection），主要指住院患者在医院接受诊断、治疗、护理及其他医疗保健过程中，或在医院逗留期间，所获得的一切感染。,1847年，音乐之城维也那。 产科主任Semmelweiss发现，在培养临床医学生的病房里，有一些产妇患产褥热后死亡；在相邻的培养助产士的病房里，很少发生产褥热。,Semmelweiss发现，临床医学
13、生为学习病理学课程，经常到尸体解剖室解剖因产褥热而死亡的产妇，之后回到病房管理产妇，从而引起疾病传播。 助产士不去解剖室，没有接触传染源的机会，因此，产妇死亡率低。,Semmelweiss认为，产褥热传播的原因是与尸体解剖室难闻的气味有关，因而规定，凡去过解剖室的人，都要用漂白粉溶液洗手，之后，产褥热流行就大为减少。,这是世界上首例报告的医院感染。,1、内源性感染（endogenous infection）, 患者非特异性与特异性免疫受损 接受侵（介）入性诊治措施 正常微生态平衡遭受破坏 原籍微生物可因菌群失调或定位转移而引起医院感染。,医院感染的分类,医院感染的分类,交叉感染（cross i
14、nfection）：由医院内患者、病原携带者或医务人员直接或间接传播引起的感染。,2、外源性感染（exogenous infection）,医源性感染（iatrogenic infection）：在诊断、治疗和预防过程中，由于所用器械、食物、水源和医院环境等消毒不严而造成的感染。,医院感染的分类,大多为条件致病菌：医院环境中，一些致病力弱的正常菌群或非致病菌可能转化为条件致病菌（转化条件：宿主免疫力降低、菌群失调或定位转移），引起医院感染。,二、常见病原体及其特点,微生物特点,耐药性：医院环境存在耐药菌流行，患者对耐药菌株易感，耐药菌株侵入患者体内大量增殖后，取代敏感菌株的地位，引起感染。,二
15、、常见病原体及其特点,具有特殊的适应性：细菌在医院环境下经过特别“训练”后，获得一些特别的能力，如抵抗力、毒力增强，更容易攻击免疫力低下的宿主。,二、常见病原体及其特点,目前，医院感染的病原菌主要是：大肠杆菌、绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、肠球菌和肺炎杆菌，其中革兰阴性杆菌感染发生率50%。,二、常见病原体及其特点,真菌感染亦逐年增长，至20世纪90年代中期已占病原体的20%，主要是白假丝酵母菌。,80年代后，出现耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和凝固酶阴性葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌（VRE）。,二、常见病原体及其特点,产超广谱-内酰胺酶（ESBL）革兰阴性杆菌。,易感者,1、年龄因素：老年人和婴幼儿2、基础疾病,三、医院感染的危险因素,诊疗技术和侵入性诊治,1、诊疗技术：器官移植、血液和腹膜透析 2、侵入性诊治：支气管镜、胃镜气管插管、心导管 3、损害免疫系统：放疗、化疗、激素,易感者,1、消毒灭菌2、隔离预防3、合理使用抗菌药,四、医院感染的预防和控制,谢谢！,
