第四章药物致癌作用

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1、第四章第四章 药物致癌作用药物致癌作用肿瘤：指机体在各种因素长期作用下，所出现的丧肿瘤：指机体在各种因素长期作用下，所出现的丧失原有功能，而无限增殖的细胞；失原有功能，而无限增殖的细胞； 医学上癌：指对机体破坏性大的恶性肿瘤。医学上癌：指对机体破坏性大的恶性肿瘤。人类癌症相关的环境因素人类癌症相关的环境因素WHO 指出，指出，8090的人类癌症和环境因素有关，其中主要是化学因素，约占的人类癌症和环境因素有关，其中主要是化学因素，约占 90以以 上。上。 人类癌症相关的环境因素人类癌症相关的环境因素 常见的职业病恶性肿瘤，如：常见的职业病恶性肿瘤，如： （1）石棉：肺癌、间皮瘤；）石棉：肺癌、间

2、皮瘤； （2）联苯胺（一级致癌物，染料合成中间体）：膀胱癌；）联苯胺（一级致癌物，染料合成中间体）：膀胱癌； （3）苯：白血病；）苯：白血病； （4）砷：肺癌、皮肤癌）砷：肺癌、皮肤癌人类癌症相关的因素人类癌症相关的因素 环境因素（最主要）环境因素（最主要） ； 不良生活习惯（如：吸烟与乙肝病毒感染，食用发霉食物）不良生活习惯（如：吸烟与乙肝病毒感染，食用发霉食物） ； 遗传易感性；遗传易感性； 以上称为与人类癌症相关的三大因素。以上称为与人类癌症相关的三大因素。FDA 列出列出 2400 种可能对动物致癌的物质；种可能对动物致癌的物质； 已知能在动物身上诱发肿瘤的化学药物达已知能在动物身上诱

3、发肿瘤的化学药物达 150 多种。多种。目前公认八种对人类具有致癌性药物目前公认八种对人类具有致癌性药物 （1）环磷酰胺（目前广泛应用抗癌药物）环磷酰胺（目前广泛应用抗癌药物） ； （2）氯霉素（可诱发白血病）氯霉素（可诱发白血病） ； （3）美法仑（又称）美法仑（又称马法兰马法兰）（可用于治疗多种肿瘤）（可用于治疗多种肿瘤） ； （4）非那西丁）非那西丁(诱发肾癌诱发肾癌)； 目前公认八种对人类具有致癌性药物目前公认八种对人类具有致癌性药物 （5）苯妥英（抗癫痫药；孕妇服用，婴儿易患神经母细胞瘤）苯妥英（抗癫痫药；孕妇服用，婴儿易患神经母细胞瘤） ； （6）乙烯雌酚（曾用于防止流产，易导致子

4、代女孩青春期患阴道腺癌）乙烯雌酚（曾用于防止流产，易导致子代女孩青春期患阴道腺癌） ； （7）氯甲基酮（抑菌剂）氯甲基酮（抑菌剂） ； （8）萘氮芥（抗肿瘤料药）萘氮芥（抗肿瘤料药） 。某些药物（特别是化学药物）某些药物（特别是化学药物） ，在治疗疾病的同时，也可诱发肿瘤，产生致癌作用。，在治疗疾病的同时，也可诱发肿瘤，产生致癌作用。 药物致癌性评价，已成为创新药物临床前安全性评价必不可少的内容。药物致癌性评价，已成为创新药物临床前安全性评价必不可少的内容。 第一节第一节 化学致癌物的分类化学致癌物的分类化学致癌物（化学致癌物（chemical carcinogen）:是指环境中具有诱发机体形

5、成肿瘤作用的化学物质。是指环境中具有诱发机体形成肿瘤作用的化学物质。 根据证据强度，化学致癌物可分为三大类：根据证据强度，化学致癌物可分为三大类： 类：确证人类致癌物，指在人类流行病学及动物致癌实验均有充分证据的致癌物，具类：确证人类致癌物，指在人类流行病学及动物致癌实验均有充分证据的致癌物，具 有明确的量效关系；有明确的量效关系； 类：动物致癌物，有充分动物实验结果证明，但人类流行病学调查结果仍证据不充分类：动物致癌物，有充分动物实验结果证明，但人类流行病学调查结果仍证据不充分 的致癌物；的致癌物； 类：可疑致癌物，动物实验及流行病学调查有一定结果，但均未能确切证实其有致癌类：可疑致癌物，动

6、物实验及流行病学调查有一定结果，但均未能确切证实其有致癌 性的物质；性的物质； 根据致癌物危害强度分类根据致癌物危害强度分类 可分为多个级别，常见一级致癌物如下：可分为多个级别，常见一级致癌物如下： 黄曲霉素：来自烂花生、玉米、大米等；黄曲霉素：来自烂花生、玉米、大米等； 亚硝酸钠：来自工业盐、腌菜等；亚硝酸钠：来自工业盐、腌菜等； 二恶英：来自焦油、沥青、塑料燃烧等；二恶英：来自焦油、沥青、塑料燃烧等； 尼古丁：来自烟草；尼古丁：来自烟草； 苯并芘：来自废气、烧烤食物等；苯并芘：来自废气、烧烤食物等； 根据作用方式不同，将化学致癌物分为根据作用方式不同，将化学致癌物分为 3 大类：大类： （

7、1）直接致癌物）直接致癌物 （2）间接致癌物）间接致癌物 （3）促癌物）促癌物 第一类：直接致癌物第一类：直接致癌物 1、直接致癌物（、直接致癌物（direct carcinogen）:指进入机体后指进入机体后不需经代谢活化不需经代谢活化，直接与细胞生物大分子，直接与细胞生物大分子 作用而诱发细胞癌变的化学物质。如大部分烷化剂和某些金属致癌物（铬、镍、砷作用而诱发细胞癌变的化学物质。如大部分烷化剂和某些金属致癌物（铬、镍、砷 等）等。）等。总的特点：均为亲电子反应物，易与电子密度高的细胞大分子发生反应。总的特点：均为亲电子反应物，易与电子密度高的细胞大分子发生反应。 直接致癌物直接致癌物 三氧

8、化二砷三氧化二砷俗称砒霜俗称砒霜 ，是经某些特定的矿物处理过程所产生的副产品，属高毒性砷化合物；，是经某些特定的矿物处理过程所产生的副产品，属高毒性砷化合物； 能直接破坏人体某些细胞呼吸酶能直接破坏人体某些细胞呼吸酶, 导致代谢失常，慢性诱发肿瘤等疾病或产生急性中毒。导致代谢失常，慢性诱发肿瘤等疾病或产生急性中毒。 香港大学研制治疗白血病的处方药物口服砒霜，使患者体内畸形蛋白质产生自我消灭的能香港大学研制治疗白血病的处方药物口服砒霜，使患者体内畸形蛋白质产生自我消灭的能 力，从而使白血球的生长恢复正常。力，从而使白血球的生长恢复正常。 无臭无味，易误服。无臭无味，易误服。烷化剂烷化剂 烷化剂：

9、临床上较常用的一类抗肿瘤药物，在体内能形成碳正离子或其他具有活泼的亲电性烷化剂：临床上较常用的一类抗肿瘤药物，在体内能形成碳正离子或其他具有活泼的亲电性 基团的化合物，进而与细胞中的生物大分子中含有丰富电子的基团发生共价结合，使其丧失活基团的化合物，进而与细胞中的生物大分子中含有丰富电子的基团发生共价结合，使其丧失活 性或使性或使 DNA 分子发生断裂，导致肿瘤细胞死亡，抗肿瘤活性强。分子发生断裂，导致肿瘤细胞死亡，抗肿瘤活性强。 常见的烷化剂常见的烷化剂 烷化剂烷化剂 烷化剂：因对细胞有直接毒性作用，可导致细胞死亡，故被称为烷化剂：因对细胞有直接毒性作用，可导致细胞死亡，故被称为细胞毒类药物

10、细胞毒类药物。其生。其生 物效应与放射线照射作用相似，又称为物效应与放射线照射作用相似，又称为拟放射线药物拟放射线药物； 有较严重的毒副作用，临床上多采用合并用药。有较严重的毒副作用，临床上多采用合并用药。 烷化剂既是抗癌药，又会诱发烷化剂既是抗癌药，又会诱发继发性肿瘤继发性肿瘤。 烷化剂盐酸氮芥烷化剂盐酸氮芥 盐酸氮芥：属于氮芥类烷化剂，第一种临床治疗肿瘤的化疗药物。盐酸氮芥：属于氮芥类烷化剂，第一种临床治疗肿瘤的化疗药物。 1942 年氮芥用于临床治疗淋巴癌以来，烷化剂的基础研究及应用迅速发展，成为肿瘤化学治年氮芥用于临床治疗淋巴癌以来，烷化剂的基础研究及应用迅速发展，成为肿瘤化学治 疗药

11、物中重要的一类药物。疗药物中重要的一类药物。烷化剂盐酸氮芥的发展史烷化剂盐酸氮芥的发展史氮芥的研究始于硫芥，氮芥的研究始于硫芥，1859 年年 Guthrie 合成硫芥（芥子气，代号合成硫芥（芥子气，代号 H）1917 年第一次世界大战，德国将年第一次世界大战，德国将 H 用为战争毒气用为战争毒气1929 年年 Berenblum 第一次发现芥子气可抑制煤焦油诱发的小鼠肿瘤的生长第一次发现芥子气可抑制煤焦油诱发的小鼠肿瘤的生长1931 年年 Adair 及及 Bagg 试用于乳腺癌患者，但因毒性大而放弃试用于乳腺癌患者，但因毒性大而放弃Ward 合成一系列含氮的硫芥类似物合成一系列含氮的硫芥类

12、似物氮芥氮芥1942 年起，美英等国科学家系统研究氮芥类化合物的药理，并尝试用于临床病人。年起，美英等国科学家系统研究氮芥类化合物的药理，并尝试用于临床病人。烷化剂顺铂烷化剂顺铂 顺铂（顺铂（DDP）：中心以二价铂同两个氯原子和两个氨分子结合的重金属络合物。常用化疗药）：中心以二价铂同两个氯原子和两个氨分子结合的重金属络合物。常用化疗药 之一，抗癌谱广、疗效确切，但副作用大。之一，抗癌谱广、疗效确切，但副作用大。 作用靶点为作用靶点为 DNA，形成，形成 DDPDNA 复合物，干扰复合物，干扰 DNA 复制。属细胞周期非特异性药物，复制。属细胞周期非特异性药物， 具有细胞毒性。具有细胞毒性。2

13、、间接致癌物：指进入机体后需经细胞内微粒体混合功能氧化酶系统等代谢活化后才具有致、间接致癌物：指进入机体后需经细胞内微粒体混合功能氧化酶系统等代谢活化后才具有致 癌性的化学物质。如黄曲霉毒素、环孢素、硝基杂烷类等；癌性的化学物质。如黄曲霉毒素、环孢素、硝基杂烷类等；大部分致癌物属于间接致癌物。大部分致癌物属于间接致癌物。 间接致癌物间接致癌物 前致癌物或原致癌物前致癌物或原致癌物: 未经代谢活化的间接致癌物未经代谢活化的间接致癌物; 近致癌物近致癌物:在体内代谢生成的化学性质活泼，但寿命短暂的中间产物，又称在体内代谢生成的化学性质活泼，但寿命短暂的中间产物，又称“半致癌物半致癌物”; 终致癌物

14、终致癌物:近致癌物进一步代谢活化，转变为带正电荷的、能与近致癌物进一步代谢活化，转变为带正电荷的、能与 DNA 等生物大分子发生反应等生物大分子发生反应 的亲电子物质。的亲电子物质。间接致癌物间接致癌物 据来源不同分为天然和人工合成：据来源不同分为天然和人工合成： （1）天然：如：黄曲霉毒素、环孢素）天然：如：黄曲霉毒素、环孢素 A 等；等； （2）人工合成：如：多环或杂环芳烃（如：苯并）人工合成：如：多环或杂环芳烃（如：苯并(a)芘芘 ） ，单环、双环或多环芳香胺类，喹啉，单环、双环或多环芳香胺类，喹啉 类，硝基呋喃类，硝基杂环类等。类，硝基呋喃类，硝基杂环类等。 天然间接致癌物黄曲霉毒素天

15、然间接致癌物黄曲霉毒素 黄曲霉毒素：是一类化学结构类似化合物，均为二氢呋喃香豆素的衍生物，最强致癌物之一。黄曲霉毒素：是一类化学结构类似化合物，均为二氢呋喃香豆素的衍生物，最强致癌物之一。黄曲霉毒素黄曲霉毒素 B1(AFB1)，具有亲肝性，在细胞色素，具有亲肝性，在细胞色素 P450 酶系统催化下，代谢为环氧酶系统催化下，代谢为环氧 AFB1(AFBO)，AFBO 具有基因毒性和致癌性。具有基因毒性和致癌性。 天然间接致癌物环孢素天然间接致癌物环孢素 A 是由是由 11 个氨基酸组成的环状多肽，土壤中一种真菌的活性代谢物；个氨基酸组成的环状多肽，土壤中一种真菌的活性代谢物； 属于强效免疫抑制剂

16、，临床上主要用于肝、肾以及心脏移植的抗排异反应；属于强效免疫抑制剂，临床上主要用于肝、肾以及心脏移植的抗排异反应； 如：肾移植患者使用后，易产生淋巴癌等。因其在体内的活化，抑制人体防御机制，使肿如：肾移植患者使用后，易产生淋巴癌等。因其在体内的活化，抑制人体防御机制，使肿 瘤细胞无限制生长，产生恶性肿瘤。瘤细胞无限制生长，产生恶性肿瘤。 人工合成间接致癌物苯并人工合成间接致癌物苯并(a)芘芘 一种五环多环芳香烃类，其在体内的代谢物二羟环氧苯并芘，可致癌；一种五环多环芳香烃类，其在体内的代谢物二羟环氧苯并芘，可致癌； 黄曲霉菌、苯并芘、亚硝酸盐是世界公认的三大致癌物；黄曲霉菌、苯并芘、亚硝酸盐是世界公认的三大致癌物； 苯并苯并(a)芘广泛存在