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1、抗恶性肿瘤药抗物不良反应 及临床对策,南京大学医学院附属鼓楼医院 方芸, 病案一：,患者: 金勇，男，44岁，结肠癌术后1年复发。 化疗方案：IFL方案+西妥昔单抗（爱必妥）配合腹腔灌注IFL方案: 伊立替康 200mg VD d1, 15CF 200mg VD d1, 155-FU 500mg VD 22h d1, 15靶向治疗： 爱必妥 600mg VD 第一周400mg VD qw腹腔灌注： DDP 60mg 不良反应：恶心、呕吐、便秘等度消化道反应，度肝损害，皮疹、口腔溃疡等。该患者一年前在某肿瘤医院行XELOX 方案化疗周期XELOX方案：卡倍他滨 1.0 po. Bid d1-15
2、奥沙利铂 0.1 VD d1, 8,内容概要,一、抗肿瘤药物概述二、不良反应及临床对策,抗恶性肿瘤药物概述,肿瘤的定义,肿瘤是人体中正在发育或成熟的正常细胞，在某些不良因素的长期作用下，某部的细胞群出现的过度增生或异常分化而生成的新生物，在局部形成肿块。 肿瘤不按正常细胞的新陈代谢规律生长，其细胞呈现异常的形态、功能和代谢，以致可以破坏正常的组织器官的结构并影响其功能。,肿瘤的分类,良性肿瘤 是机体内某些组织的细胞发生异常增殖，呈膨胀性生长，生长比较缓慢，对局部的器官、组织只有挤压和阻塞的作用，一般不破坏器官的结构和功能，也很少发生坏死和出血。 恶性肿瘤 恶性肿瘤细胞可向周围浸润蔓延，甚至扩散
3、转移到其他器官组织，继续成倍增生，最终使人体正常器官功能耗竭而导致死亡。,DNA synthesis,Synthesis of components for Mitosis,Mitosis,Synthesis of components for DNA synthesis,Cells in this phase are not dividing but can re-enter the cell cycle,非增殖期药物不敏感,G1期DNA合成前期,40%,S期DNA合成,39%,19%,2%,G2期DNA合成后期,M期无增殖能力,细胞周期,The cell cycle,1) 细胞周期非特异性
4、药物(cell cycle nonspecific agents,CCNSA)， 如阿霉素、环磷酰胺 2）细胞周期特异性药物(cell cycle specific agents, CCSA)， 如紫杉醇、健择,常用恶性抗肿瘤药物,化疗药物 内分泌治疗药物 分子靶向药物 中药,按药理学分类1) 烷化剂 氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺2）抗代谢药 氟尿嘧啶、卡莫氟、吉西他滨 3）抗肿瘤抗生素 阿霉素、丝裂霉素、柔红霉素 4）抗肿瘤植物药 开普拓、足叶乙甙、泰索帝 5）内分泌药物 三苯氧胺、依西美坦、奈法林 6）金属络合物 顺铂、卡铂、草酸铂、萘达铂,化疗药物主要作用靶点,药物作用于不同生化过程 ，通
5、过不同途径对肿瘤细胞的大分子物质合成的不同阶段加以阻断或抑制，从而达到协同效果.,内分泌治疗药物,芳香化酶抑制剂 福美坦、阿那曲唑、来曲唑、依西美坦 选择性雌激素受体调节剂 他莫昔芬、托瑞米芬 孕激素相关药物 甲羟孕酮、甲地孕酮 抗雄激素类药物 氟他胺 促黄体生成素释放激素类似物 戈舍瑞林、亮丙瑞林,分子靶向药物,单克隆抗体 利妥昔单抗、曲妥珠单抗、西妥昔单抗、贝伐单抗 小分子化合物 伊马替尼、吉非替尼、索拉非尼、舒尼替尼,基本概念恶性肿瘤治疗三角,药 物,机 体,肿瘤,细胞增殖失控,防御功能,药效动力学,药代动力学,耐 药,毒副作用,选性择差，骨髓抑制、消化系统不适、脱发、肝肾毒性,恶性肿瘤
6、药物治疗方案,手术治疗、放疗、药物治疗、生物治疗,抗恶性肿瘤药物不良反应及临床对策,抗恶性肿瘤药物不良反应及对策,骨髓抑制 消化道毒性 心脏毒性 肺毒性 肝毒性 泌尿系统毒性 神经毒性 过敏反应 脱发 性腺功能障碍 局部反应,按系统分,药物不良反应定义,按照WHO国际药物监测合作中心的规定，药物不良反应（adverse drug reactions,简称ADR）系指正常剂量的药物用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能时出现的有害的和与用药目的无关的反应。该定义排除有意的或意外的过量用药及用药不当引起的反应。,抗肿瘤药物不良反应分类,按时间急性、亚急性、慢性 按转归可逆性、不可逆性 按后果致死性
7、、非致死性 按系统血液毒性、消化道毒性、心脏毒性、肺毒性、肝肾毒性、神经毒性、粘膜毒性、过敏、脱发、局部刺激,化疗前检查 血常规 白细胞4.0，中性2.0，血小板8万 尿常规 肝功能 肾功能 血肌酐（必要时 24小时肌酐清除率） 胸片 肺功能（包括弥散） 心电图 超声心动图 心肌酶（必要时） 蒽环类至少每3月重复UCG，但是接近终身剂量时每疗程都要检查一次 影象学 肿瘤标记物,化疗不良反应监测及处理,化疗后出院须交待的内容每23天查一次血象,若Hb8,WBC3000,Gran1000,Plt80时须就诊,白细胞下降多开始于停药后一周左右,至10日左右达到最低点,在低水平维持2-3日,即开始回升
8、,7-10日后恢复正常 一般I度和II度的白细胞抑制不需要处理,多可自然恢复 III-IV度白细胞抑制需要积极处理 化疗引起的骨髓抑制多于停药后23周恢复 塞替哌、亚硝脲类、丝裂霉素和苯丙氨酸氮芥有延迟性骨髓抑制，复需6周以上恢 大多数化疗药物均存在骨髓抑制毒性，发生率较高药物有：紫杉醇类、卡铂、氟尿嘧啶等。,1.骨髓抑制对策白细胞抑制,白细胞总数下降到2000以下或中性粒下降到1000以下时开始应用 G-CSF剂量:5-7ug/kg 时间:一般应用到白细胞总数回升到10000以上,或中性达到10000时方可停药治疗性用药:,骨髓抑制对策白细胞抑制,预防性用药: 如果患者上疗程化疗出现IV度骨
9、髓抑制,为使下疗程顺利进行,可以预防应用 用G-CSF剂量: 3-5ug/kg 时间:多于化疗结束48小时开始用药,需用到患者安全度过白细胞的最低点而开始回升后,骨髓抑制对策白细胞抑制,应用误区 应用G-csf后,白细胞变化会出现两个峰 释放峰标志着骨髓有一定的储备,第二个峰才代表骨髓的恢复 应用G-csf并不能阻止白细胞继续下降,但应用后最低点白细胞比不用时高,更容易度过危险,骨髓抑制对策用G-CSF,少量多次输新鲜血液 对于III度和IV度的白细胞抑制有效 一般输新鲜血200ml,隔日一次 建议成分输血,骨髓抑制对白细胞抑制,抗菌药物应用 III度时,若无发热,不需要应用抗生素 III度时
10、,若有发热,应该预防应用抗生素 IV度时,无论是否有发热,均应该应用抗生素,骨髓抑制对策,骨髓抑制对策发热性粒缺,化疗中出现中性粒细胞绝对数少于1.0109/L，同时伴有38.5以上的发热 立即收治入院，有条件时进入隔离病房 进行血常规、胸片、血培养以及相关体液、分泌物培养，并进行药敏试验 立即使用广谱的三代头孢菌素，以后根据药敏结果调整用药 立即使用G-CSF治疗，推荐剂量5 ug/kg/天。 注意机会性感染（真菌、病毒、支原体以及肺孢子虫）的发生 除了某些根治性化疗外，下一疗程原则上应考虑减量或预防性使用G-CSF (重组人粒细胞集落刺激因子 ）,骨髓抑制处理措施,白细胞/粒细胞减少的处理
11、 (1)化疗前后查白细胞总数和粒细胞计数，每周12次，明显减少时加查，直至恢复正常 (2)必要时给予粒细胞集落刺激因子（G-CSF） (3)减少化疗剂量或停药 (4)注意预防感染的措施 (5)必要时给予抗生素,血小板下降比白细胞晚,但回升非常快 目前没有非常好的药物治疗（迈格尔，IL-11） I度和II度的血小板抑制不需处理 III度和IV度需积极处理,骨髓抑制对策血小板抑制,绝对卧床 停止刷牙,每天用漱口水漱口 停止食固体水果 停止食用较硬的食物 停止为患者洗头 不许抠鼻子 无论有无出血倾向均需要输血小板,IV度血小板抑制处理,血小板减少的处理,(1)化疗前后血查小板计数，每周12次，明显减
12、少时加查，直至恢复正常 (2)密切注意出血倾向 (3)避免使用有抗凝作用的药物 (4)防止出血的发生，尽可能减少创伤性操作、注射针孔用力久压 (5)血小板计数过低时应输注单采血小板 (6)可使用血小板生长因子、白介素11等 (7)给予止血药防止出血,骨髓抑制贫血,贫血的处理 (1)定期查血红蛋白、红细胞、血细胞比容 (2)贫血严重时输注红细胞成份血 (3)有出血倾向者予以处理 (4)必要时吸氧 (5)有明显眩晕乏力者适当休息 (6)促红细胞生长素（EPO）,2.消化道毒性,恶心、呕吐 食欲缺乏 腹泻 便秘 口腔黏膜炎及溃疡,致吐风险分级及常见药物,恶心呕吐分类,（一）急性恶心、呕吐：常发生在化
13、疗后24小时内，而多数发生在静脉给药后1-2小时，但环磷酰胺则在给药后918小时才出现，也说明各抗癌药物引起恶心呕吐的机理不尽相同。 （二）迟发性恶心、呕吐：发生在化疗24小时后，甚至数天，虽然没有急性的严重，但由于持续时间长，可引起水电解质平衡紊乱、营养不良及生活质量下降。大剂量顺铂引起迟发性呕吐最明显，常发生在用药后2472小时内，甚至45天以上。如果急性恶心、呕吐控制不好，也易发生迟发性恶心、呕吐。 （三）条件性恶心呕吐：是一种条件反射，病人在接受强致吐性抗癌药物过程中或既往使用强致吐抗癌药物中经历过严重的呕吐反应，因此对下次化疗感到恐惧，即使只是看到或听到该抗癌药物名称时，或嗅到该药气
14、味时就会发生恶心、呕吐。该反应尤易发生在既往化疗时恶心、呕吐控制不好者，这类由精神因素引起的大脑性呕吐，一般可用镇静剂治疗。 （四）复发、难治性呕吐：复发性呕吐指在原来的止吐方案有效的情况下，在随后的化疗过程中突然再次出现的呕吐。难治性呕吐是指常规的止吐方案不起作用的呕吐，有些剧烈的难治性呕吐还可能和周期性呕吐综合症有关，周期性呕吐综合症的特征是周期性发作的呕吐，在发作的间期可无任何症状，但在发作的同时常伴有偏头痛,2.1恶心呕吐对策,治疗前做好心理干预，必要时药物干预 预防性使用止吐药物（5-HT3受体阻断剂、激素、胃复安等） 积极处理迟发型反应 肠外营养及其他对症处理 便秘者适当使用缓泻剂
15、、灌肠等,2.2食欲缺乏,多种化疗药均可引起食欲缺乏 化疗同时或化疗后口服甲地孕酮或甲羟孕酮可增进食欲 给予高蛋白富含维生素易消化食物 营养不良患者适当减少化疗药物剂量 必要时行肠外肠内营养支持,2.3腹泻,常见药物 伊立替康(CPT-11) 5-氟尿嘧啶(5-FU) 高剂量甲氨蝶呤 依托泊苷(VP-16) 顺铂 阿霉素 阿糖胞苷,按腹泻发生时间分类,早发性或急性腹泻 静脉给药时、给药后即刻或24小时内发生，伴腹部痉挛、绞痛、出汗、面红、全身不适、流涎、流泪及瞳孔缩小等“急性胆碱能综合征”的表现。 迟发性腹泻用药后第一个24小时后至下一个疗程开始的任一时间内发生，一般多在其输注后数天才发生，中
16、位时间为用药后第5天。为类似于霍乱的分泌性腹泻，主要症状为稀便、水样便及异常肠蠕动，年龄超过65岁的老年人则更易发生。,腹泻处理措施,每天腹泻次数超过5次，或出现血性腹泻，立即停止化疗，并及时补充水和电解质，维持水和电解质平衡，并补足营养，以及给予止血治疗。 对大多数非感染性的分泌性腹泻，首选阿片类制剂止泻治疗，口服盐酸洛哌丁胺疗效较好，首次口服4mg，以后每腹泻1次再服2mg，直到腹泻停止，但每日剂量不能超过16mg，且须分次给予。 阿片制剂治疗无效的分泌性腹泻(不包括由肠梗阻、感染等引起的腹泻)可用奥曲肽治疗，权威机构推荐的剂量为每8h皮下注射奥曲肽100g，以后可适当增加剂量，直到腹泻得到控制。对于接受高剂量化疗者可以每日给300g滴注共48h，以后剂量可增加到2400g/日。 常规治疗无效者可考虑使用可乐定、利达脒或一些吸附剂等药物治疗。 止泻的同时可使用各种粘膜保护剂如思密达等。 及时检查大便常规或培养，如提示感染，马上选用敏感抗生素抗感染治疗，一般不应用阿片类制剂止泻治疗。,
