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1、缺血性脑血管病的药物治疗进展,一、概述脑血栓形成、脑栓塞及短暂性脑缺血发作是造成缺血性脑血管病的重要原因。脑血栓多见于高血压和脑动脉粥样硬化，使血流缓慢，血液粘稠度升高，从而导致血栓形成，而脑栓塞常由心脏并发症（如风心病、细菌性心内膜炎、心肌梗死、A粥样硬化、二尖辨脱垂等）、胸部手术、气胸、气腹等气体栓塞及脂肪、癌肿栓子等，进入脑动脉，二者均可以引起血管闭塞和脑梗塞（死）的发生。目前治疗这类疾病主要是通过恢复脑组织的供血供氧和促进神经功能的改善方面。,缺血性脑损害的病理改变：能量代谢障碍 ATP耗竭，神经元细胞 膜离子泵功能障碍，脑细胞水肿，以及神经细胞合成RNA、神经递质和细胞成分功能障碍。
2、兴奋性氨基酸（ EAAs ）增加 引起神经末梢释放谷氨酸并抑制其再摄取，导致胞外浓度明显增加 ，引起神经细胞变性坏死等神经毒性。, Ca2+超载 大量的谷氨酸对EAAs-R的多种受体亚型的过度刺激导致Ca2+通道开放，大量Ca2+内流和细胞内Ca2+释放，造成细胞内Ca2+超负荷，引起神经细胞膜脂质释放、细胞骨架蛋白和核酸解体、神经元坏死。花生四烯酸（AA)代谢产物增加 大量Ca2+内流，引起磷脂酶C和A2的激活，继而导致了神经细胞膜脂质释放AA增多。 AA经脂氧化酶和环氧化酶途径产生白三烯（LTs)和血栓素A2(TXA2)增多。,血小板活化因子（PAF)通过神经细胞膜脂质成分重构途径生成增多
3、。 LTs，TXA2， PAF等脂质降解产物引起脑血管强烈收缩、白细胞和血小板粘附、内皮细胞损伤、膜通透性增强、血脑屏障开放，加重脑水肿。自由基生成增加与再灌注损伤 通过影响线粒体呼吸链、AA代谢途径和白细胞途径产生自由基；缺血再灌注也可大量生成自由基。自由基引起脂质过氧化反应，导致细胞膜通透性增强 、各,种细胞器解体，加重脑水肿。脑水肿加重脑缺血 脑缺血引起的脑水肿可影响局部微循环，进而引起血流淤积、微血栓形成、脑灌流量减少。这些改变又加重脑缺血。再灌注后缺血灶相对于周围脑组织处于高渗状态，大量水分向缺血灶渗透，进一步加重脑水肿。脑水肿又导致颅内压升高，严重者可发生脑疝，危及生命。,缺血性脑
4、血管病的治疗原则：改善缺血区血液供应 可阻断脑梗死病理过程。包括：抗凝血药、纤维蛋白溶解药、抗血小板药、 Ca2+拮抗药、血管舒张药等。防治缺血性脑水肿 应用脱水药物可以纠正脑缺血引起的细胞毒性脑水肿、血管源性脑水肿、颅内压增高等。 血液稀释药 这类药物能改善脑循环降低脑细胞比容、增加脑脊液、增多氧释放。,神经保护治疗 应用脑血管保护剂等神经保护药旨在增加脑组织的血氧供应，改善脑组织代谢和促进大脑功能的恢复。,二、防治缺血性脑血管病的药物 （一）改善缺血区血液供应的药物1.Ca2+拮抗药正常情况下，细胞内Ca2+ 浓度较低而细胞外则较高，这种细胞膜两侧的浓度梯度是靠细胞膜上的离子泵维持的，是一
5、种耗能的主动转运过程。脑缺血时，ATP迅速耗竭，导致大量Ca2+流入细胞内，并促进细胞内Ca2+ 释放（内质网、线粒体中贮存的Ca2+ ）引起Ca2+ 超载，兴奋性递质谷氨酸释放，造成缺血性脑损伤。,Ca2+拮抗药不仅能改善脑血管病引起的脑缺血，而且对神经元有保护作用，能减轻缺血性脑损伤。其作用机制为：直接抑制Ca2+内流及细胞内Ca2+的释放，松弛血管平滑肌，舒张脑血管，增加脑血流量，改善脑循环及脑代谢，间接地降低谷氨酸释放，减轻其神经毒性。 抑制血小板聚集，增强红细胞变形能力，降低血液粘稠度。对抗Ca2+超载造成的脑损伤。,临床用于治疗短暂性脑缺血发作、脑血管痉挛、脑供血不全、脑血栓形成、
6、脑动脉硬化及脑栓塞等。常用药物有：尼莫地平、尼卡地平、氟桂利嗪等。,2.血管舒张药：罂粟碱、川芎嗪血管舒张药应用范围广泛,这里主要介绍治疗脑血管病方面的应用。罂粟碱是阿片中提取的生物碱，亦可人工合成。它对大血管和小动脉平滑肌均有松弛作用。其作用机制与抑制组织中磷酸二酯酶，提高cAMP水平有关。主要用于脑血栓形成、脑栓塞和短暂性脑缺血发作。,川芎嗪为川芎的主要成分，能舒张脑血管、改善脑循环、抑制环核苷磷酸二酯酶，提高血小板中cAMP含量，抑制TAX2的生物合成，降低血小板表面活性和抗血小板聚集等，对已经聚集的血小板有解聚作用。临床用于脑供血不全，脑血栓形成、脑栓塞等。,（二）防治缺血性脑水肿药物
7、缺血性脑血管病所致脑水肿多属细胞毒性和血管源性脑水肿的混合型，若不及时处理可发生脑疝，最终可因脑干、丘脑下部受压而致死。药物治疗是控制脑水肿、抢救脑疝的重要治疗方法。甘露醇、山梨醇、甘油、高渗葡萄糖及尿素等脱水剂能提高血浆渗透压，使脑水肿区脑组织水分转入血浆中，使脑组织体积缩小，颅内压降低。,（三）血液稀释药：低分子右旋醣苷血液稀释药通过降低血细胞比容，增加脑脊液，增多氧释放而改善脑循环。急性脑缺血常用低分子右旋醣苷，它是一种高渗胶体溶液，通过胶体渗透压作用，使血管外水分向血管内转移，产生稀释血液扩充血容量的效果。低分子右旋醣苷在血液中，可使RBC和血小板的负电荷增加，降低他们对血管壁的附着性
8、，从而保持血管内壁的完整性和平滑性，使血液流畅，发挥抗血拴形成的作用，可降低死亡率。,（四）神经保护治疗药1. EAAs-R阻断剂（兴奋性氨基酸受体阻断剂）：脑缺血发生时，神经细胞释放出过多的EAAs。在EAAs的作用下，激活N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA）、-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（AMPA）和海人藻酸（KA）受体，引起Ca2+通道开放，细胞外Ca2+大量进入细胞内。,同时，EAAs还可以激活代谢型受体引起三磷酸肌醇（IP3）和甘油二酯（DAG）形成。 IP3可促进细胞内贮存的Ca2+释放，使细胞内Ca2+浓度进一步升高，细胞内Ca2+ 超载反过来又促使更多的EAAs释
9、放，从而导致EAAs毒性反应扩展到其它细胞，细胞成分持续破坏最终导致神经细胞死亡。, NMDA-R阻断剂：美沙芬（MK-801）、右美沙芬（右甲吗喃）等 NMDA-R阻断剂对轻中度脑缺血时EAAs引起的神经毒性有明显对抗作用,但对重度脑缺血缺乏神经元保护作用,这主要是由于不依赖NMDA-R的其他机制(VSCC、Na+=Ca 2+泵、AMPA等)仍然开放，静脉麻醉药氯胺酮及苯环利啶是经典的NMDA-R阻断剂，目前已在期临床试验中用于治疗脑卒中。, AMPA-R阻断剂:喹啉双酮、2，3-二羟基-6-硝基-7-氨磺酰苯喹喔啉（NBQX）等可以抑制非NMDA-R的AMPA-R（AMPA是-氨基-3-羟
10、基-5-甲基-4-异恶唑基丙酸盐）。 AMPA-R在脑缺血中的作用比NMDA-R更为重要，阻断这一受体可明显减轻全脑缺血性损伤。, lubeluzole系苯丙噻唑的衍生物，也是一种非NMDA-R阻断剂，可阻断缺血后谷氨酸释放并能降低K+诱导的细胞内Ca 2+增加，也能阻断谷氨酸介导的NO增加。在治疗脑卒中的期临床试验结果表明，该药能降低病死率和致残率。,2. 自由基清除剂细胞内Ca2+超载能够激活磷脂酶，从而水解细胞膜磷脂产生花生四烯酸和血小板激活因子（PAF），花生四烯酸代谢后可以产生自由基（OFR）和二十烷酸。自由基引发脂质过氧化直接损伤细胞膜，而二十烷酸与血小板激活因子（PAF ）可促进
11、血管阻塞。,使用自由基清除剂和脂质过氧化抑制剂可以有效地防治缺血性脑损伤，如酶类SOD、过氧化氢酶（CAT）、过氧化物酶（POD）、谷光甘肽氧化酶（GSH-PX）、维生素类（Vit E、C）抗氧化剂（谷光甘肽）、脱水剂（甘露醇、葡萄糖）、酶抑制剂（别嘌呤醇）等。,3. 溶栓与抗凝使用溶栓和抗凝法是目前临床上治疗缺血性脑血管病的方法之一，可以使血管再通，提高治疗效果。常用药物有尿激酶、链激酶、纤溶酶原激活剂、那屈肝素等。,4. 抗炎药脑梗塞后，缺血区内炎性细胞浸润（WBC、淋巴细胞、巨噬细胞等），自由基增多，血管壁损伤，引起出血，水肿，组织坏死。,糖皮质激素除了通过细胞膜稳定作用拮抗脑水肿外，还有清除自由基和抑制细胞膜脂质过氧化作用，能减轻脑缺血损伤。非甾体类抗炎药前列环素、吲哚美辛（消炎痛）、阿司匹林等能抑制脂氧化酶，从而抑制脂质过氧化反应。,5. 腺苷转运抑制剂腺苷是脑内内源性神经保护剂，腺苷转运抑制剂丙戊茶碱可以提高细胞外腺苷水平，减少缺血性损伤。改善缺血区的能量代谢障碍。,6. 神经营养因子各种神经营养因子和生长因子均可减少梗死体积，如成纤维细胞生长因子（FGF）可刺激内皮NO释放，扩血管，改善脑血流，恢复缺血区神经元功能。,7. 其他脑细胞保护药：胞磷胆碱、吡拉西坦、脑活素、银杏提取物等均能增加脑血流量，改善脑组织代谢，和促进大脑功能的恢复的作用。,
