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1、胰岛素及口服降血糖药 INSULIN AND ORAL HYPOGL YCEMIC AGENTS,中南大学药理学 涂江华,糖尿病概况,11月14日 为世界糖尿病日 据国际糖尿病联盟调查预计到2025年可达5亿，新增加的约2/3或3/4在发展中国家。 中国糖尿病发病率3级跳，1994年为2.5%,2002年为5.5%,到2008年达9.7% 2011年最新统计显示，中国糖尿病患者已达9200万人，糖尿病前期患者达1.24亿人。已经成为全球第一糖尿病大国。 令人担忧的是我国患病率不断增加的同时，患者血糖达标率却不到30%。,流行病学,糖尿病概况,肥胖与2型糖尿病关系 患2型糖尿病的日本人和中国人3
2、0%肥胖 北美人6070%肥胖 Pima印第安人和南太平洋的Naura和Samoa人全部肥胖 摄入高热量及结构不合理的(高脂肪、高蛋白、低碳水化合物)膳食及体力活动不足，易导致肥胖及降低胰岛素敏感性可促进糖尿病的发生。,糖尿病概况,糖尿病已成为继肿瘤、心脑血管病之后严重危害人类健康的第三大疾病。作为一种慢性疾病，糖尿病本身并不可怕，可怕的是糖尿病的并发症。引起并发症的因素有持续性高血糖、胰岛素抵抗、长期用药的毒副作用等。 糖尿病是终身疾病，患者对糖尿病的知识掌握越多，自我保健越好，寿命就越长，除医生以外，治疗的效果取决于患者对该病的认识和自我保健。,糖尿病是由于胰岛素绝对或相对不足所致的代谢紊
3、乱性疾病 从胰岛B细胞合成与分泌胰岛素，经血循环到达体内各组织器官的靶细胞 ，与特异受体结合，引发细胞内物质代谢的效应，在这一整体过程中任何一个环节发生变异，均可导致糖尿病,糖尿病概况,糖尿病概况,分型 1型：由于胰岛B细胞破坏导致胰岛素绝对缺乏所引起的糖尿病 2型：由于胰岛素相对不足（胰岛素抵抗为主）及胰岛素分泌不足为主伴胰岛素抵抗所致,治疗: 综合治疗原则：饮食控制、药物治疗和体育锻炼。 控制血糖是治疗糖尿病的关键,糖尿病,胰岛素,胰岛素是由胰岛B细胞所分泌的蛋白激素，由A、B两条肽链组成，借2个二硫键相连。 1921年由Banting和Best分离。 1965年由我国科学家率先合成结晶牛
4、胰岛素 1982年后应用重组DNA技术成功地合成人胰岛素 目前，药用的主要是从动物（猪、牛）胰腺中提取,图31-1 胰岛素原结构示意图,胰岛素化学结构,胰岛素生理药理学作用,血糖下降,胰岛素生理药理学作用,2.脂肪代谢：,脂肪酸的转运，脂肪合成，分解，游离脂肪酸与酮体生成 3.蛋白质代谢： 氨基酸的转运，蛋白质的合成，蛋白质分解,胰岛素生理药理学作用,胰岛素对肌肉、脂肪、肝脏组织的物质代谢作用,图31-2 胰岛素受体模式图,受体酪氨酸激酶 （Receptor tyrosine kinase，RTK）,胰岛素受体模式图,胰岛素与胰岛素受体结合后，激活单位上酪氨酸激酶，并使酪氨酸残基磷酸化，引起细
5、胞内活性蛋白的磷酸化级联放大，导致生物效应产生,胰岛素作用机制,细胞分子水平的胰岛素信号转导通路,PTP1B：蛋白酪氨酸磷酸酯酶1； IR：胰岛素受体 IRS1：胰岛素受体底物1 PI3K：磷脂酰肌3激酶 PIP2：二磷酸磷脂酰肌醇 PDK1：3磷脂肌醇依赖性蛋白激酶1 PIP3：三磷酸磷脂酰肌醇 AKt：蛋白激酶B；PKC:蛋白激酶C；GLUT4：葡萄糖转运蛋白4,胰岛素体内过程,口服无效、皮下注射,与组织结合,肾排,肝、肾灭活 谷胱甘肽转 氨酶还原后蛋白水解酶 水解或胰岛素酶直接水解,为延长时间，用碱性蛋白与之结合，再用少量锌使之稳定，注射后沉淀缓慢释放吸收,胰岛素制剂,通过重组DNA技术
6、合成类似物 将氨基酸顺序颠倒，将原链中28位脯氨酸变为赖氨酸，29位赖氨酸变为脯氨酸 具有明显的胰岛素类似物生物效应，但减少胰岛素二聚体和六聚体的形成，易吸收，为速效类制剂 防低血糖反应。,赖氨酸脯氨酸胰岛素 Insulin Lysine Proline,口服降糖药分类及常用药物,口服降糖药 磺酰脲类分子结构,图磺酰脲类药物作用机制示意图 SUR：磺酰脲受体,胰岛素,胰岛B细胞上有磺脲受体 D+RDR阻滞ATP敏感钾通道，阻止钾外流膜去极化钙通道开放钙内流触发胞吐作用，胰岛素释放,磺脲类作用机制,磺脲类药物作用特点,口服降糖药作用机制,阻滞钾通道IK（ATP） 促进胰岛素释放 长期用药： 抑制
7、胰岛素代谢 抑制胰高血糖素分泌 胰岛素受体数目增加 亲和力增强 （改善2型患者的胰岛素受体及/或受体后缺陷，增强靶组织细胞对胰岛素的敏感性）,磺酰脲类,Insulin的作用，（Insulin与其受体结合能力等；肌肉脂肪组织对胰岛素的敏感性） Glucose从肠道的吸收 肌肉等外周组织对Glucose的摄取和利用 糖原异生，促进糖无氧酵解,双胍类,口服降糖药作用机制,PS：不促进胰岛素分泌，不引起低血糖 对正常人无降血糖作用,口服降糖药作用机制,噻唑烷二酮类- PPAR选择性激动剂 增加肌肉、脂肪组织对胰岛素敏感性 (过氧化物酶增殖活化受体-PPAR)药物与核受体结合，激活核转录因子，可调控多种
8、影响糖、脂肪代谢基因的转录，使胰岛素的作用放大,竞争小肠水解碳水化合物的酶，如麦芽糖酶、淀粉酶、蔗糖酶，减缓葡萄糖吸收 ，餐后血糖峰值下降,胰岛素增敏药,-葡萄糖苷 酶抑制药,刺激胰岛素分泌,也称为 非磺酰脲类胰岛素促分泌剂,餐时血糖调节药,口服降糖药作用机制,与磺酰脲类作用相似：可阻滞胰岛B细胞膜上的ATP敏感钾通道，抑制钾外流，使细胞膜去极化，从而开放电压依赖钙通道，细胞外钙内流，促进胰岛素释放，降低血糖。,胰岛素及口服降血糖药临床应用,饮食、锻炼+胰岛素,胰岛素,注：格列本脲、氯磺丙脲能促进抗利尿素分泌，可用于尿崩症,首先胰岛素的强化治疗,胰岛素临床应用,口服降血糖药临床应用,磺酰脲类,
9、单用饮食控制无效的轻、中度2型患者 尿崩症（氯磺丙脲、格列本脲 ） PS： 是不太肥胖的2型糖尿病的第一线药物； 其降糖作用有赖于尚存在的相当数量的（至少30%以上）有功能的胰岛B细胞,口服降血糖药临床应用,双胍类,单用饮食控制无效的2型患者 与磺酰脲类合用 1型患者胰岛素治疗过程中血糖波动明显者,PS： 主要适应证是症状轻体型肥胖或超重的2型患者，如不满意可加用磺酰脲类。,口服降血糖药临床应用,-葡萄糖苷 酶抑制药,单用饮食控制无效的轻症2型患者 与磺酰脲类合用 1型患者胰岛素治疗过程中血糖波动明显者,PS： 适用于餐后高血糖为主要表现的病人。 单用本类药物一般不引起低血糖。,口服降血糖药临
10、床应用,胰岛素增敏药罗格列酮rosiglitazone,餐时血糖调节药瑞格列奈repaglinide,2型糖尿病 老年人糖尿病,有胰岛素抵抗的糖尿病 2型糖尿病 也可与胰岛素和其他降糖药合用,胰岛素不良反应,动物 制品，牛胰岛素多见。现在少见。 但有IgE介导的皮肤过敏反应。瘙痒、荨麻疹。 处理：抗组胺药物治疗，必要用糖皮质激素。严重过敏反应必要时按过敏性休克处理,最易发生 轻：摄食或饮糖水 明显：50GS，2040 ml iv,胰岛素不良反应,胰岛素抵抗（胰岛素耐受性）：,急性抵抗：由于合并感染、创伤、手术、情绪激动等应激状态所致。血中抗胰岛素物质增多，妨碍了葡萄糖的转运和利用。 慢性抵抗：
11、系指每日必须用200u以上的胰岛素并且无并发症者,机制：,1、人体多次注射胰岛素1个月后，体内出现抗胰岛素抗体 2、靶细胞膜上胰岛素受体减少、受体后缺陷、靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常等因素 处理： 换用低抗原性、高纯度胰岛素或人胰岛素制剂。适当调整剂量。无并发症者用 Insulin 200 Ud,口服降血糖药不良反应,磺酰脲类药物相互作用,案例,患者，女，22岁，17岁时被诊断为糖尿病，长期服用胰岛素治疗，一周前因自行更换口服甲苯黄丁脲，出现口渴，尿量大增，疲倦无力，食欲减退。今起床四肢厥冷，不时恶心、呕吐，呼吸加速，神志模糊，来院急诊。检查体温36.9度，心率100次/分，测血糖27mmol
12、/L,尿糖+，尿酮体+，C02结合力11mmol/L,血钾3.4mmol/L，诊断：1型糖尿病；糖尿病酮症酸中毒。 患者经补液、胰岛素治疗和补钾等综合治疗后病情好转。,案例分析,本例患者为1型糖尿病，需终生服用胰岛素治疗，但因换磺酰脲类药物，导致糖尿病酮症酸中毒的发生。 胰岛素可使血糖降低和酮体生成减少。 补液可纠正高渗性利尿造成的机体脱水。 胰岛素治疗促进钾离子向细胞内转移易致低血钾，因此治疗过程中注意补钾。,硫脲类药物和磺脲类药物的作用、用途？ 口服降血糖药的作用机制，与胰岛素的作用机制有何不同及与临床应用的关系。,思考题,第32题(A型题)：1型糖尿病和2型糖尿病最根本的区别是 A 发病
13、年龄不同 B 胰岛B细胞分泌功能的差异 C 病情严重程度不同 D 病情发展快慢不同 E 应用胰岛素治疗的时机不同 答案：,历年执业医师考试真题点津,B,第33题(A型题)：关于噻唑烷二酮类降糖药不正确的是 A 主要作用是增强靶组织对胰岛素的敏感性 B 可减轻胰岛素抵抗 C 为2型糖尿病的首选治疗药物 D 可单独使用 E 可与磺酰脲类或胰岛素联合应用 答案：,历年执业医师考试真题点津,C,第34题(A型题)：双胍类药物的作用机制正确的是 A 可促进糖原异生 B 可增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用 C 不妨碍葡萄糖在肠内的吸收 D 对血糖在正常范围内者也有降糖作用 E 可增加血清胰岛素水平 答案：
14、,历年执业医师考试真题点津,B,第35题(A型题)：关于葡萄糖苷酶抑制剂不正确的是 A 作用于小肠粘膜上皮细胞表面的葡萄糖苷酶 B 可延缓碳水化合物的吸收 C 不能作为2型糖尿病的一线用药 D 适用于空腹血糖正常而餐后血糖明显升高者 E 可以与磺酰脲类、双胍类和胰岛素合用 答案：,历年执业医师考试真题点津,C,第14题（A型题）：磺酰脲类降血糖作用环节是 A 直接刺激胰岛B细胞释放胰岛素，使内源性胰岛素增加 B 可增强外源性胰岛素的降血糖作用 C 增加葡萄糖的转运 D 抑制糖原的分解和异生 E 对胰岛功能完全丧失者也有效 答案：,历年执业医师考试真题点津,A,第15题（A型题）：胰岛素中加鱼精
15、蛋白及微量锌的目的是 A 增加溶解度，提高生物利用度 B 在注射部位形成沉淀，缓慢释放、吸收 C 收缩血管，减慢吸收 D 减少注射部位的刺激性 E 降低排泄速度，延长作用时间 答案：,历年执业医师考试真题点津,B,第16题（A型题）：双胍类降血糖作用机制是 A 抑制胰高血糖素的分泌 B 刺激胰岛B细胞 C 增强胰岛素的作用 D 促进葡萄糖的排泄 E 抑制糖原异生，促进组织摄取葡萄糖 答案：,历年执业医师考试真题点津,E,第17题（A型题）：患重度感染的重症糖尿病病人宜选用 A 甲苯磺丁脲 B 格列本脲 C 苯乙双胍 D 胰岛素 E 精蛋白锌胰岛素 答案：,历年执业医师考试真题点津,D,第18题
16、（A型题）：胰岛素与磺酰脲类共同的不良反应是 A 胃肠道反应 B 粒细胞缺乏 C 胆汁淤积性黄疸 D 低血糖 E 过敏反应 答案：,历年执业医师考试真题点津,D,第19题（A型题）：下列关于胰岛素作用的描述，哪一项是错误的 A 加速葡萄糖的氧化和酵解，促进糖原合成和贮存 B 抑制糖原的分解和异生 C 促进脂肪合成并抑制其分解 D 增加蛋白质的合成，抑制蛋白质分解 E 减少氨基酸的转运 答案：,历年执业医师考试真题点津,E,第21题（A型题）：关于胰岛素的描述哪一项是错误的 A 这是由胰岛细胞分泌的酸性蛋白 B 多由猪、牛胰腺提得 C 口服给药吸收快而完全 D t12时间短，但作用维持时间长 E 主要在肝、肾灭活 答案：,历年执业医师考试真题点津,C,第22题（A型题）：对甲苯磺丁脲的下列描述，哪一项是错误的 A 刺激胰岛B细胞释放胰岛素 B 对胰岛B细胞功能丧失者无效 C 长期服用可抑制胰高血糖素的分泌 D 血浆蛋白结合率很低 E 可引起粒细胞减少及肝损害 答案：,
