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1、药理学 Pharmacology （第七版）,上课安排,总论 陈忠 教授 传出神经系统 张纬萍副教授 神经系统 陈忠 教授 心血管系统 张纬萍副教授 呼吸、消化、内分泌系统 陈忠 教授 抗菌药物 陈忠 教授,第一章 概 论,药理学是怎样一门学科？ 药理学研究什么？ 药理学研究有什么意义？,药理学是怎样一门学科？,药理学是研究药物与机体（包括病原体）相互作用的规律及其原理，是一门为临床合理用药防治疾病提供基本理论的医学基础学科。,1、药物：影响机体生理、生化功能，能够用于诊断、预防和治疗疾病的物质。,药品：指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应证、用法和用量的物质，
2、包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清疫苗、血液制品和诊断药品等。,2、机体：包括人体以及与人类疾病有关的病原体（细菌、寄生虫、病毒等）,人 体,病原体,药 物,药理学研究什么？,药 物,人 体,药效动力学 药物作用与作用机制,药代动力学 吸收、分布、生物转化、排泄 以及药物体内浓度的变化规律,药理学研究内容之一：药物与人体的相互作用,药理学研究内容之二： 药物与病原体、人体的相互作用,药动学,不良反应,致病,免疫,抗病原体作用,耐药性,病人：年龄、性别、病情、抗病能力、肝肾功能,化疗药,病原体,药理学研究有什么意义？,药 学,药 理 学,合理用药
3、,研究手段,新药开发,临床药理学,生命科学,药效评价,药 物,第二章 药物代谢动力学,一、药物分子的跨膜转运 二、药物的体内过程 三、房室模型 四、药物消除动力学 五、体内药物的药量时间关系,作用部位药物 血 浆 排泄生物转化,一、药物分子的跨膜转运,（一）药物通过细胞膜的方式 1. 滤过 2. 简单扩散3载体转运 （1）主动转运 （2）易化扩散,浓度差 脂溶性大小,静水压 水通道,特异性 耗能：主动转运 不耗能：易化扩散,影响简单扩散的因素： (1) 膜两侧的浓度差。浓度差越大，转运速度越快，当两侧浓度差为零时，简单扩散就停止。 (2) 药物的脂溶性。由于细胞膜是液态脂质结构，脂溶性大的药物
4、就容易通过膜。,一、药物分子的跨膜转运, 药物的解离程度又可以影响药物的脂溶性，所以简单扩散也受药物的解离度的影响。 大多数药物是弱电解质(弱酸或弱碱)，人体内的药物多数以非解离的分子态（脂溶性高）和解离的离子态（脂溶性低）二种型态混合存在。哪一种型态占多数，取决于该药的解离常数(pKa)和体液pH。,弱酸性药物log(非解离型/解离型) = pKa pH弱酸性药物在酸性体液环境中（pKa pH），非解离型多，药物容易透过细胞膜扩散；在碱性体液环境中（即pKa pKa），非解离型多，药物容易透过脂质膜扩散；酸性环境中，解离型多，药物不容易透过细胞膜。,一、药物分子的跨膜转运,意 义：吸收（胃肠
5、道pH）分布（血浆组织细胞）排泄（尿液pH）,一、药物分子的跨膜转运,载体转运（carrier-mediated transport） 许多细胞膜上具有特殊的跨膜蛋白（载体），控制体内一些重要的内源性生理物质和药物进出细胞。 特点： 选择性；饱和性；竞争性,一、药物分子的跨膜转运,（1）主动转运 需要消耗能量，可以逆电化学差（如药物浓度梯度）转运药物。肝细胞对药物的摄取、肾小管分泌、胆汁分泌、神经元对递质的再摄取等属于主动转运。 （2）易化扩散 不需要能量，也不能逆电化学差转运，所以实际上是一种被动转运。,影响药物通透细胞膜的因素 膜面积大小、膜的厚度体液的PH和药物的解离度组织的血流速度要消
6、耗能量。,二、药物的体内过程,（一）吸收（absorption）药物自给药部位进入血液循环的过程 1. 口服 大多数药物在胃肠道内以简单扩散方式被吸收。 (1)吸收部位：主要在小肠，是口服吸收的主要场所。停留时间长；吸收面积大；酸碱度适中,(2)影响消化道吸收的因素：药物制剂的溶解度和脂溶性；胃肠道功能状态(蠕动快慢/血流循环)；与胃肠道内容物的相互作用；首关消除(first pass elimination)：口服药物在胃肠道吸收后，首先进入门静脉，某些药物在通过肠粘膜及肝脏时，部分药物受到灭活代谢，使进入体循环的有效药量明显减少。注射或舌下及直肠给药可避免肝代谢。,二、药物的体内过程,2.
7、 吸入：气态麻醉药、治疗性气体以及容易气化的药物；呼吸道本身是抗哮喘等药物的靶器官。 3. 局部用药：皮肤、眼、鼻、咽喉和阴道等部位产生局部作用，有时也在胃肠道产生抗酸、抗炎、抗菌等局部作用。 4. 舌下给药：为避免首关消除，少数药物可采用这种给药方法（如硝酸甘油）。,5注射给药（静脉、皮下、肌内注射） (1) 制剂的溶解度，制成难溶解的制剂（如精蛋白锌胰岛素）可减缓吸收速度，达到长效的目的 (2) 给药部位的血流状况,二、药物的体内过程,（二）分布（distribution）药物从血液循环到达机体各个部位和组织的过程 药物的分布多数是不均匀的，同时又是处于动态平衡状态，即随着药物吸收与排泄不
8、断地变化。 药物作用强度基本取决于药物在作用部位的浓度。,二、药物的体内过程,1. 血浆蛋白结合率：大多数药物在血浆中均可与血浆蛋白不同程度地结合而形成结合型药物，与游离型药物同时存在于血液中，以一定的结合百分率达到平衡。 (1)可逆性，血浆游离药物浓度降低，结合型药物可释放。 (2)暂时失去活性，结合型药物难以到达作用部位。 (3)不能通过细胞膜，难以分布到组织中。 (4)有饱和性和竞争，同时应用两个结合于同一结合点的与血浆蛋白结合率都很高的药物，可发生竞争性置换。,二、药物的体内过程,2器官血流量：决定分布速率。有些药物有再分布现象。 3组织细胞结合：有些药物与某些组织细胞成分具有特殊的亲
9、和力，如碘主要集中在甲状腺。 4体液的pH和药物的解离度：改变血液等体液的pH可影响药物的解离度，从而改变弱酸性和弱碱性药物的细胞内外分布。,二、药物的体内过程,5体内屏障 （1）血脑屏障(blood-brain barrier) ：大分子及脂溶性低的药物难以通过血脑屏障到达脑内，但是脑内炎症时血脑屏障通透性增高。 （2）胎盘屏障(placenta barrier) ：对药物转运并无屏障作用。孕妇用药应当谨慎。 （3）血眼屏障（blood-eye barrier）,二、药物的体内过程,（三）代谢 (metabolism) 药物在体内发生化学结构和生物活性的改变，又称为生物转化 (biotran
10、sformation)。 1药物代谢的作用 大多数药物：失活 少部分药物：活化 或毒性增加活性：可的松(无活性) 氢化可的松(有活性)；毒性：非那西丁 对氨基苯乙醚(毒性)。,2药物代谢部位：肝脏是最主要的药物代谢器官，但体内各种组织均有不同程度的代谢药物的能力。 3药物代谢步骤 I相（第一步骤）：氧化，还原，水解。 II相（第二步骤）：结合。在I相代谢产物（或药物原形）上结合葡萄糖醛酸、乙酸或硫酸，形成极性高、水溶性大的产物，再经由肾脏排出。,4细胞色素P450 单氧化酶系 细胞色素P450 (cytochrome P450, CYP450) 参与内源性物质和外源性物质的代谢。 肝脏微粒体C
11、YP450参与大多数药物的代谢，故称为肝脏药物代谢酶（肝药酶）。 除肝药酶外，还有其他一些酶系，如：在交感神经细胞线粒体中的单胺氧化酶，在肝细胞中的非微粒体还原酶，在血浆中的酯酶等。,5药物代谢酶的诱导与抑制* 某些药物增强或减弱药物代谢酶活性，引起相应药物作用（或毒性）减弱或增强，称之为酶诱导或酶抑制。有些药物还可增强酶活性而加快自身代谢，称为自身诱导。 由于大部分药物在肝脏内代谢，酶诱导或酶抑制也常称为肝药酶诱导或肝药酶抑制。 (1) 酶诱导：巴比妥类、利福平、苯妥英、卡马西平等。 (2) 酶抑制：胺碘酮 、西咪替丁、异烟肼等。,二、药物的体内过程,（四）排泄 (excretion) 药物
12、的原形或其代谢产物通过排泄器官或分泌器官，从体内排出到体外的转运过程。 大多数药物经肾脏，部分药物经由胆道。某些药亦可从呼吸器官、汗腺、唾液腺和乳腺等排泄。,1. 肾脏排泄 (1) 肾小球滤过 (2) 近曲小管分泌：以主动方式将药物自血浆分泌入肾小管内。 有分泌阴离子（酸性药物离子）和阳离子（碱性药物离子）两种非特异机制，经同一机制分泌的药物可竞争转运载体而发生竞争性抑制。 (3) 肾小管重吸收：尿量、尿液药物浓度、尿液pH,2. 消化道排泄 经胃肠道壁脂质膜、胆道（主动转运过程）排泄 肝肠循环：一些药物从肝脏经胆道排泄进入肠道，可以重新吸收回到肝脏。 3. 其他途径排泄 乳汁、呼吸道、唾液等
13、。药物排泄、代谢及某些分布，产生的综合效应是体内药物减少，称为“消除”。,药动学基本概念和参数,以血浆药物浓度变化特点为基础，研究（相对量的变化）：房室模型：判断单纯消除，或分布+消除 动力学过程：判断体内药物在单位时间内按恒比或恒量消除的规律 药量-时间关系：反映药物在体内的动态变化 主要参数：t1/2、F、Vd等，用于指导合理用药,三、房室模型,房室数目的确定是以药物在体内转运速率是否一致进行划分，常见的有一室模型、二室模型等。由于药物可进、出房室，故称开放性房室模型。1一室模型：给药后体内药物瞬时在各部位达到平衡，即血液浓度和全身各组织器官部位浓度迅速达到平衡。,一室模型D E假定药物进
14、入体内后迅速分布平衡，然后按同一速率消除。,机 体,logC,t,iv,三、房室模型,三、房室模型,2二室模型：是指多数情况下某些部位药物浓度与血液浓度迅速达到平衡，而在另一些部位的浓度较缓慢地与血液浓度达到平衡（速率不一致）。 与血液浓度迅速达到平衡的部位称为中央室，缓慢达到平衡的部位称为周边室。,二室模型D E D E ,周边室,中央室,中央室,周边室,药物首先进入中央室,中央室快速分布至周边室，同时进行消除,三、房室模型,D E,周边室,中央室,logC,t,iv,相 消除相,相 分布相,中央室与周边室分布达到平衡,三、房室模型,有先快后慢的变化，其中分布是曲线下降的主要因素，故称为分布
15、相或相； 其后曲线缓慢下降主要由于消除，故称为消除相或相。,其半衰期有t1/2和t1/2，分别反映分布和消除速率,四、药物消除动力学,药物经过生物转化或排泄离开身体，药物从体内逐渐减少的过程称之为消除(elimination)。 体内药物消除过程的规律可用以下微分公式表示：dC/dt = kCnn = 1：一级消除动力学n = 0：零级消除动力学,四、药物消除动力学,1. 一级消除动力学 体内药物在单位时间内以恒定的百分率消除（恒比消除）。其血浆对数浓度-时间曲线（logC-t曲线）为直线。 大多数药物在治疗剂量给药时，按照一级动力学规律消除，其半衰期（t1/2）是一个常数，药物的消除速度与血药初始浓度(C0)无关。,
