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1、 毕毕 业业 设设 计（综计（综 述）述）精神药理学的研究新进展Advances in the Study of psychopharmacology申请学位：申请学位： 学士学位学士学位 院院 （系）：（系）： 药学院药学院 专专 业：业： 药学药学 姓姓 名：名： 学学 号：号： 指导老师：指导老师： 二二 O O 一四年一四年 六六 月月 一一 日日- 1 -目录目录中文摘要.- 2 -英文摘要:- 3 -前言.- 4 -1精神药理学发展简史.- 4 -2各类药物的研究进展.- 5 -2.1 抗精神病类药物.- 5 -2.1.1 传统的抗精神病药物- 5 -2.1.2 非典型的抗精神病药
2、物.- 6 -2.1.3 抗精神病药物的研究方向.- 6 -2.2 抗抑郁药物.- 7 -2.3 双向障碍治疗药物- 7 -2.4 镇静催眠药- 8 -2.5 抗老年痴呆药物.- 9 -3展望.- 10 -参考文献.- 11 -致 谢.- 15 - 2 -精神药理学的研究进展精神药理学的研究进展滨州医学院药学专业专升本 2012 级摘要： 精神药理学是精神医学中一个重要分支。随着精神医学迅速发展和相关学科的研究不断深入，促进了精神药理学的发展。新药层出不穷，老药日益更新，药物治疗学的内容不断丰富，成为当前治疗精神疾病的主要手段。如今精神疾病已成为中国严重的疾病负担1。目前，精神障碍的治疗通常采
3、用综合性措施，其中，药物治疗仍然占有重要地位。精神药理学作为一门新兴学科，不但给精神患者带来了福音，还促进了有关学科如神经免疫学、神经电生理学分子生物学的迅速发展。从许多报告来看，精神药理学的发展不仅对进一步探求新的有效药物有所帮助，而且对阐明人脑的思维活动也有重要意义。本文主要介绍精神药理学的研究进展。关键词：精神药理学、研究进展- 3 -Advances in the Study of psychopharmacologyAbstract: Psychopharmacology is an important branch of psychiatry. The rapid developm
4、ent of psychiatry and the related disciplines deepening promote the development of psychopharmacology. An endless stream of new drugs, old drugs increasingly updated ,the content of therapeutics continuing to be enriched, become the primary means of treatment of mental illness. Today, mental illness
5、 has become a serious burden of disease China1. Currently, the treatment of mental disorders is usually integrated measures, Among them, drug therapy still plays an important role. Psychopharmacology as an emerging discipline, not only to bring the gospel to people with mental, but also to promote t
6、he rapid development of related disciplines such as neural immunology, molecular biology of neural electrophysiology. From many reports, the development of psychopharmacology not only help to further explore new effective drugs , but also to clarify the thinking activity of the human brain is also i
7、mportant. This review describes the research progress in psychopharmacology.Keywords: psychopharmacology； research progress- 4 -前言世界卫生组织报告, 21 世纪上半叶人类将逐渐进入精神疾病时代。在我国，卫生部 1999 年的一项数据显示，从各类疾病在我国疾病社会负担中所占的比例看，与精神疾病和行为障碍相关的疾病负担已占 20%，超过了心脑血管、呼吸系统及恶性肿瘤等疾患，在我国疾病总负担中排名首位。并且世界卫生组织推算，中国神经疾病负担到 2020 年将上升到疾病总负
8、担的 1/4。如何保证神经系统的正常功能，防治各类精神疾病,，已日益成为当前社会迫切需要解决的问题。而精神疾病的防治药物必然是应对神经精神疾病重大需求的首要武器。精神药理学的兴起也因此逐渐成为当今药理科学发展的重点方向。精神药理学作为一门新兴学科，是研究药物与机体，特别是中枢神经及其高级部位相互作用的科学。它是药理学发展的一个新的重要分支。其主要任务是探讨精神药物的作用原理和规律，以指导临床合理用药，并对精神病进行有效的防治。近年来，精神药理学已经成为人们研究的重要领域，为精神疾病的治疗带来了福音。笔者综合国内外文献，对精神药理学的发展史及各类精神药物的研究进展作一综述。1精神药理学发展简史精
9、神疾病开始应用药物进行治疗是在 20 世纪 50 年代。第二次世界大战后，法国医生拉博里2发现异丙嗪有抗组胺和镇静的作用。1951 年合成了与异丙嗪结构相似的氯丙嗪，动物实验证明氯丙嗪的中枢镇静作用更强，可减轻患者手术前的焦虑和紧张，并发现该药可强化麻醉引起人工冬眠即患者嗜睡、感情淡漠但意识并不消失。1952 年法国著名的精神病学家德莱和德尼克2用氯丙嗪成功的治愈了 8 例高度兴奋躁动的精神病患者。此后发现氯丙嗪可以用于治疗焦虑和控制兴奋，次年被证实可以用于治疗各种精神疾病，尤其是精神分裂症。1954 年又报道利血平治疗精神病所取得的疗效，并迅速被其他学者得到证实。- 5 -与此同时，50 年
10、代的另一重大进展是抗抑郁药单胺氧化酶抑制剂（MAOI）和三环类抗抑郁剂（TCA）的发现和应用2。20 世纪 60 年代精神药理学继续发展，同时由于学科之间的交叉和渗透日趋明显，科学研究的规模和难度越来越大，于是许多最新的科技成就被引入精神药理学研究之中3，如生物测定法和组织荧光技术。大脑和周围神经中去甲肾上腺素（NE） 、肾上腺素、5-羟色胺及多巴胺等中枢神经递质的发现，证明精神药物是通过影响这些中枢神经递质发挥作用的。70 年代又发现脑中有苯丙二氮卓类受体，这对于寻找新药和研究精神病的病因具有重要的意义。80 年代研制成第三代抗抑郁药 5-羟色胺再摄取抑制剂，因这类药物副作用小，见效快，并兼
11、有治疗强迫症的作用，成为广泛应用的抗抑郁剂。20 世纪 90 年代以后，氯氮平被认为是各种现代（非典型）抗精神病药的“金标准”。从此人们对精神病化学治疗的兴趣愈来愈浓，如今已拥有上百种各类抗精神病药。2各类药物的研究进展2.1 抗精神病类药物2.1.1 传统的抗精神病药物1952 年，氯丙嗪首次用于临床精神科并取得疗效，开创了精神分裂症等精神障碍性疾病治疗的新纪元。在随后的三四十年里，氯丙嗪、氟哌啶醇、奋乃静、舒必利等药物获得广泛应用，临床上称之为传统（经典）抗精神病药物，也称为第一代抗精神病药物。其作用机制主要是通过阻断中脑-边缘，中脑-皮质 DA 通路 D2受体发挥药理作用。临床应用的共同
12、特点是：对阳性精神病症状疗效较好，但易引起锥体外系运动障碍（EPS） ，对阴性症状和认知功能的损害无效，不良反应多，尤其是对心血管及肝脏毒性较大。当用药剂量较大时，所引起的副作用更加明显。因此在临床应用上受到限制，随着新型精神病药物的出现，这些药物目前已不再被广泛应用成为二线用药。- 6 -2.1.2 非典型的抗精神病药物随着人们对病因的深入了解，20 世纪 60 年代末人们发现了非典型抗精神病药物，这些药物具有一定的临床优势，主要药物有利培酮、奥氮平、喹硫平、齐拉西酮、氨磺必利和阿立哌唑4等，已成为临床治疗精神分裂症的一线选择。与传统的抗精神病药物相比，其明显减少了传统抗精神病药物的诸多不良
13、反应，尤其是 EPS，对精神分裂症患者阳性、阴性、情感和认知症状均有不同程度的改善5，6。非典型抗精神病药物（atypical antipsychotics，AA）的作用机制有阻断 5-羟色胺（5-HT） 、去甲肾上腺素受体（NE）和调节谷氨酸受体等多种受体7。其中，AA 能够治疗阴性症状的机制为该药物除了作用于中脑边缘系统还作用于前额叶的 5-HT2A受体，解除了 5-HT2A受体对 DA 的抑制作用，调节前额叶功能使其恢复正常8。AA 较少引起 EPS 发生的机制为 EPS 发生与阻断 D2受体而使多巴胺功能低下有关9，非典型抗精神病药物对中脑边缘系统的选择性高，从而减少了 EPS 的发生
14、。临床应用中主要的不良反应有易引起狂躁，增加代谢综合征发生的风险10，增加心血管疾病发病率11。2.1.3 抗精神病药物的研究方向目前，人们对于精神病发病机制的了解并不完全。所以进一步明确精神病的发病机制，清楚了解精神病的神经生化基础，然后才能针对这些靶点来开发新的药物。另外，近几年，新工艺的应用，新剂型的研制也成了一个重要的发展方向，特别是两者结合起来具有更大的优势。这将进一步提高药物的靶向性，显著降低毒、副作用。同时新给药途径的研究，既能使药物通过血脑屏障，又能较好地发挥疗效。此外，由于个体对药物的反应存在差异，故可根据个体对抗精神病药物反应的差异性，通过药物基因组、蛋白质组来研究相应的方
15、法，开发出更多适合个体化的药物，实现个体化治疗。这样就可以更好地避免副作用的发生，达到安全性、有效性的统一。- 7 -2.2 抗抑郁药物目前，抑郁症的病因尚未完全阐明，人们普遍接受的是生物胺假说即抑郁症患者脑内神经递质中的生物胺，如去甲肾上腺素（NE） 、5-羟色胺（5-HT）等水平的下降。其发病机制非常复杂，近年提出的“神经营养学说”和“细胞因子学说”对抑郁症患者的病理生理有了进一步认识。神经营养学说认为抑郁症的发生与神经突触的可塑性损害有关，海马神经元的损伤间接地导致神经营养缺失、神经可塑性降低、神经发生受损， 从而导致以海马为重要组成部分的情感调节中枢功能失常12。细胞因子学说认为抑郁症
16、的发生与炎症免疫细胞因子相关。且以慢性炎症反应为特征的疾病多伴有抑郁，这些都提示抑郁的发生与炎症免疫细胞因子相关13。临床使用的抗抑郁药物主要作用于神经递质的量变阶段，包括选择性、非选择性的重摄取抑制剂、5-羟色胺受体调节剂（SRMs）以及单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）等类型。其中，以氟西汀、帕罗西汀为代表的 SSRIs 临床应用最为广泛。而针对后续的神经适应性变化，即促进海马神经元再生和神经细胞保护作用的抗抑郁新药可能达到从根本上治疗抑郁症的效果，因而与神经可塑性、海马神经发生、HPA 轴相关的谷氨酸受体（GluRs） 、神经肽受体（NR）14、糖皮质激素受体（GRs）15、褪黑激素受体（MRs）16以及细胞因子受体（CRs） 17成为研究新型抗抑郁药物的新靶标。近几年，抗抑郁药物研究从调节生物胺水平转向作用于神经系统适应性变
