噻嗪类利尿剂应用进展

《噻嗪类利尿剂应用进展》由会员分享，可在线阅读，更多相关《噻嗪类利尿剂应用进展（70页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。

1、噻嗪类利尿剂治疗高血压进展,噻嗪类利尿药 氢氯噻嗪（HCTZ） 氯噻酮 吲达帕胺 苄氟噻嗪 美托拉宗,利尿剂分类,袢利尿药 呋噻米 保钾利尿药 阿米洛利 氨苯蝶啶 醛固酮受体拮抗剂 螺内酯,中国高血压防治指南修订委员会. 中国高血压防治指南(2005年修订版). 高血压杂志, 2005, 134(增刊): 2-41.,利尿作用在肾功能减退时也不减弱，作用部位除远曲小管和袢升支远端外，还作用于近曲小管，利尿期长,“最卓有成效和最基本发现新药的途径 是从老药中开始” -1988诺贝尔医学/生理学奖James Black,在第一个汞利尿剂梅巴酚(Novasurol，商品名：拿佛色罗)的发现过程中，幸

2、运起了很重要的作用。1919年10月7日，沃格尔开出的处方是10的水杨酸汞水溶液皮下注射。退休外科医生刚获得一种新型的抗梅毒汞剂梅巴酚。,1944年人们发现新磺胺类碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺能够利尿，作用在近曲小管。,先驱磺胺衍生物抑制近曲小管85%HCO3-重吸收治疗青光眼，预防高山病,慢性开角型，禁用于急性闭角型,1957年默克公司(Frederick CNovello)在寻找更强效的碳酸酐酶抑制剂时无意中发现利尿作用更突出的氯噻嗪 瑞士汽巴公司(George de Stevens)在氯噻嗪结构基础上稍加修饰改造获得氢氯噻嗪，将氯噻嗪的作用提高了10多倍 上世纪50年代，临床医生在治疗心衰时发

3、现利尿剂有降压作用 1957年美国最早使用氯噻嗪治疗高血压,噻嗪类利尿剂在高血压治疗中的地位,噻嗪类利尿剂用于大多数无合并症的高血压患者，可单独或与其它类型的降压药联合应用。 噻嗪类利尿剂应作为多数患者的初始用药。如血压超过目标血压20/10 mm Hg以上，应考虑选用2种降压药作为初始用药，其中一种通常为噻嗪类利尿剂。,降压治疗的主要获益来自于降低血压本身。五大类降 压药物可单独或联合用于起始降压治疗或联合治疗。噻嗪类利尿剂尤其适于单纯收缩期高血压（老年人）、 黑人高血压及伴有心衰的高血压病人。,在以下人群中优先使用噻嗪类利尿剂： 充血性心力衰竭 老年高血压 单纯收缩期高血压,JNC-7,2

4、003,2007，2009,2005,内 容,新证据质疑噻嗪类利尿剂一线降压地位 噻嗪类利尿剂的降压机制 各种噻嗪类利尿剂可以等量齐观吗？ 噻嗪类利尿剂的循证医学证据 趋利避害，如何避免不良反应,近年INSIGHT研究和ASCOT研究等均证实与传统降压药物相比，新型降压药物在降压幅度相近情况下在某些方面可以更有效地改善高血压患者预后。,INSIGHT研究 International Nifedipine GITS Study Intervention as a Goal in Hypertension Treatment 作为高血压治疗目标的国际硝苯地平缓释片干预研究,【研究目的】 比较在高危

5、高血压患者中应用硝苯地平缓释片和阿米洛利+双氢克尿噻治疗对心血管病和脑血管病发病率和死亡率的影响,【患者】 6321例患者（3157人服用硝苯地平缓释片，3164人服用阿米洛利+双氢克尿噻，年龄5580岁，血压150/95mmHg，或无论舒张压高低，收缩压160 mm Hg,结果：氢氯噻嗪加阿米洛利的复方制剂与硝苯地平控释片比较，虽然两组由心血管死亡、心肌梗死、心力衰竭和卒中组成的主要终点事件发生率相似，但利尿药组合并糖尿病患者的二级终点事件发生率（如全因死亡、血管性死亡与非血管性死亡）显著高于钙拮抗药组。,氢氯噻嗪+ACEI心血管事件降低作用不佳,联合用药方面,美国和北欧入组11506例患者

6、，均为心血管事件高危人群，随机服用两种复合制剂降压治疗（苯那普利+氨氯地平，苯那普利+氢氯噻嗪）。主要终点是发生心血管事件（定义为心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中、因不稳定性心绞痛而入院治疗等）。,氢氯噻嗪+ACEI心血管事件降低作用不佳,联合用药方面,经过3年试验，苯那普利+氨氯地平组患者平均血压为131.6/73.3 mm Hg，苯那普利+氢氯噻嗪组为132.5/74.4 mm Hg。苯那普利/氨氯地平组患者的心血管事件发生率，比苯那普利/氢氯噻嗪组降低19.6%（9.6% vs. 11.8%，P0.001）。,氢氯噻嗪+ACEI心血管事件降低作用不佳,研究结束时，氢氯噻嗪+A

7、CEI组患者心血管事件发生率为11.8%，高于CCB+ACEI组，具有统计学意义（P10% 老年人高血压 黑人高血压 肥胖人群的高血压,（存在高心输出量特征）,N Engl J Med 2009;361:2153-64,人群,例数,检出例数,%,成人,青少年,高血压,正常血压,高血压,正常血压,341,200,289,83,149,55,259,53,20.5,58.7,28.7,34.1,家族史阳性,146,65,44.5,盐敏感者在我国人群中的分布,噻嗪类利尿剂的降压机制,在血压正常个体中无降压作用，仅对高血压人群起作用。 分初始效应和长期效应。 初期主要通过竞争性结合肾远曲小管Na+-C

8、l-同向转运体的Cl-结合位点，减少Na+和Cl-重吸收，促进Na+、Cl-和水的排出。,噻嗪类利尿剂的降压机制,此后随着交感神经兴奋和RAS激活，6-8周后血容量、心排血量逐渐恢复至服药前水平。,Michael E. Ernst, Marvin Moser, N Engl J Med 2009;361:2153-64.,噻嗪类利尿剂的降压机制,此时再增加其剂量利尿作用增强，但降压效果并不增加，提示降压作用基本与利尿作用无关。其降压效果主要是通过降低外周血管阻力实现，其具体机制仍不完全清楚。可能与因排钠降低血管平滑肌内Na+浓度，并可能通过Na+-Ca2+交换使胞内Ca2+减少，降低血管平滑肌

9、对缩血管物质的亲和力和反应性及增强对舒血管物质敏感性有关。此外还可能与前列腺素合成增加、动脉壁产生扩血管物质等有关。,纳催离独特双重作用机制 利尿作用及舒张血管作用,利尿作用： 20%作用于远曲小管近端，抑制远曲小管皮质对钠的重吸收 舒张血管作用：高亲脂性，80%作用于血管壁，降低血管壁对血管加压胺高度 敏感性。,双重作用：肾和血管,与血管壁 高亲脂性 结合,PGI2和PGE2合成增加,直接 血管作用,作用于肾远曲小管皮质部,增加 尿钠排泄,肾利尿 作用,血管舒张和 抗高血压 作用,活性成分从肾脏排出（5%）,皮质 稀释节段,Na+ Mg+ K+,改善动脉管 壁的钠超载,Na+,利尿作用,纳催

10、离缓释片1.5mg在肾衰透析患者中持续的抗高血压作用间接证明了其肾外作用机制。,（2-甲基-二氢吲哚环使之具有重要的亲脂特性）,Carter et al, Hypertension. 2004;43:4-9,1424小时,24小时左右,吲达帕胺,(平均18小时),内 容,新证据质疑噻嗪类利尿剂一线降压地位 噻嗪类利尿剂的降压机制 各种噻嗪类利尿剂可以等量齐观吗？ 噻嗪类利尿剂的循证医学证据 趋利避害，如何避免不良反应,噻嗪类药物可以互换吗？,噻嗪类药物中的类效应概念，在缺乏比较性研究的情况下被宣传。噻嗪类可以互换的概念，被大量含小剂量HTCZ的固定剂量复合制剂所强化。,氯噻酮 VS 氢氯噻嗪,

11、Ernst ME,Carter BL,etc. Am J Hypertens 2009;23: 440-446 Ernst ME,Marvin M,etc. N Engl J Med 2009;36: 2153-64,在美国，这一争论主要集中在是选择氢氯噻嗪还是氯噻酮上。尽管也是噻嗪类利尿药，氯噻酮的化学结构以及同等剂量下的作用效果和药物持续时间要优于氢氯噻嗪。,氯噻酮 VS 氢氯噻嗪,MRFIT：对具有冠心病危险因素但尚未确诊冠心病的男性患者分别应用氯噻酮与氢氯噻嗪（起始50mg/d，控制不佳增至100mg/d）进行降压治疗随访发现，与氢氯噻嗪组相比氯噻酮组收缩压降低更明显，非致命性心血管事

12、件、高血糖和低血钾发生率更低。,Stamler J, Wentworth D, Neaton JD. JAMA. 1986;256:28232828,氯噻酮 VS 氢氯噻嗪,荟萃分析：与氯噻酮相比，氢氯噻嗪要达到相同的降压疗效往往需要更高剂量；如果同样给予小剂量治疗，氯噻酮降压疗效更好，同时两者对血钾的影响相当。 小剂量12.5-25mg治疗时，氯噻酮能降低收缩压14到28mmHg，氢氯噻嗪能降低11到19mmHg。 小剂量12.5-25mg治疗时，两种药物血钾降低分别为0.3mEq/L 和0.4mEq/L（P0.05）,Ernst ME,Carter BL,etc. Am J Hyperte

13、ns 23: 440-446,-25,SBP (mm Hg),纳催离缓释片1.5mg 每日一片,-20,-15,-10,-5,0,HCTZ 25 mg/日,Emeriau JP, Knauf H, Ocon Pujadas J et al. J Hypertens. 2001;19:343-350.,纳催离缓释片1.5mg降压疗效 优于氢氯噻嗪25mg,n=66 平均年龄72.4岁 随访三个月,纳催离缓释片谷峰（T/P）比高 降压更平稳,SBP,DBP,SBP,DBP,50%,FDA对药物T/P比值的严格规定,1. Mallion JM, Asmar R, Ambrosioni E, et a

14、l. Arch Mal Coeur Vaiss. 1996;89:27-38. 2. 谭静，华琦，刘荣坤等，首都医科大学学报，2006；27：222-225.,1,2,T/P比值（%）,内 容,新证据质疑噻嗪类利尿剂一线降压地位 噻嗪类利尿剂的降压机制 各种噻嗪类利尿剂可以等量齐观吗？ 噻嗪类利尿剂的循证医学证据 趋利避害，如何避免不良反应,噻嗪类利尿剂降压治疗的循证医学证据,SHEP CAPPP NORDIL STOP-2 INSIGHT ALLHAT ADVANCE HYVET,小剂量HCTZ能否减少心血管病的发病率或死亡率从未得到过有效证实（代表性的研究有MRFIT、MAPHY、ANBP-2、ACCOMPLISH等）； 小剂量氯噻酮（代表性研究有SHEP、MRFIT 、ALLHAT）和吲哒帕胺缓释片可以降低心血管病的发病率和死亡率。,ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA. 2002;288:2981-2997.,