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1、早期乳腺癌基因分型与个体化辅助化疗策略,张 瑾 天津医科大学附属肿瘤医院 中国天津乳腺癌防治研究中心,主要内容,早期乳腺癌个体化辅助化疗基础 从新辅助化疗的研究中得到的启示 早期乳腺癌个体化辅助化疗策略,主要内容,早期乳腺癌个体化辅助化疗基础 从新辅助化疗的研究中得到的启示 早期乳腺癌个体化辅助化疗策略,近年来St. Gallen会议中全球专家对早期乳腺癌 辅助治疗的理念发生了重大变革：因人而异,*Annals of Oncology 2005; modified from Piccart, M. PSABCS 2005.,2007 St. Gallen专家团结论,许多患者属于不确定是否应接受
2、化疗的类型，内分泌敏感性高的患者同样可考虑化疗 如果为高危,Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2007; 18:1133-1144.,2011年 St. Gallen全球专家共识 根据不同的乳腺癌亚型推荐不同的治疗方法,Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2011; 22:1736-1747.,2009年 St. Gallen全球专家共识 对ER+/HER2-患者化疗适应症的推荐,Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2009; 20(8):1319-1329.,“肿瘤1cm且无腋窝淋巴结侵犯及其他有增加转移可能性的
3、特征(如血管侵犯)的患者可能无需辅助全身治疗”，然而，如果肿瘤为内分泌敏感型，则应考虑内分泌治疗,主要内容,早期乳腺癌个体化辅助化疗基础 从新辅助化疗的研究中得到的启示 早期乳腺癌个体化辅助化疗策略,病理学完全缓解率 (pCR)是生存的替代指标 (NSABP-B27),2411例可手术的原发性乳腺癌患者；主要终点：OS与DFS pCR是OS的显著性预测因素，与治疗无关 HR=0.33; 95%CI:0.23-0.47; P0.0001,Bear HD, et al. J Clin Oncol 2006; 24:2019-2027.,NACT：pCR(有无残留病灶)与治疗结果,Mazouni C
4、, et al. J Clin Oncol 2007; 25:2650-2655.,不同乳腺癌亚型的pCR结果与OS的相关性,Slides extracted from Prof. Wang Huichang, presented in Huashan Hospital, Shanghai 2012.,ER+/HER2- 的pCR显著低于其他亚型,Esserman LJ, et al. Breast Cancer Res Treat 2012; 132:1049-1062.,Ki67低、中表达患者的pCR显著 低于高表达患者,Esserman LJ, et al. Breast Cancer
5、Res Treat 2012; 132:1049-1062.,ER+/PR+/HER2-/Ki67低表达的pCR低,Fasching et al. BMC Cancer 2011; 11:486.,不同亚型的pCR分析,Fasching et al. BMC Cancer 2011; 11:486.,Luminal A,Luminal B,Luminal B,Luminal B,从新辅助化疗的研究中得到的启示,可手术乳腺癌新辅助化疗后的pCR是长期生存的有效替代指标，并且似乎与pCR的定义无关 总体上，Luminal型患者新辅助化疗pCR明显低于其他亚型患者，其中Ki67低表达患者的pCR显著
6、低于Ki67高表达，提示Luminal A型新辅助化疗获益率低于其它亚型,主要内容,早期乳腺癌个体化辅助化疗基础 从新辅助化疗的研究中得到的启示 早期乳腺癌个体化辅助化疗策略,EBCTCG 2011 化疗荟萃分析：乳腺癌死亡率,EBCTCG. Lancet 2012; 379:432-444.,早期乳腺癌个体化辅助化疗策略,EBCTCG 2011荟萃分析 ER+，他莫昔芬化疗,EBCTCG. Lancet 2011; 378:771-784.,辅助化疗的RFS/OS与HER2阴性呈正相关,辅助化疗=CEF/CMF,Pritchard KI, et al. NEJM 2006; 354:2103
7、-2011.,CAGLB 9344：ACT vs. AC,Henderson IC, et al. J Clin Oncol 2003; 21:976-983.,化疗剂量单位均为mg/m2,CALGB 9344：ER+/HER2-亚组，蒽环类 基础上联合紫杉类化疗后对DFS无明显改善,Hayes DF, et al. NEJM 2007; 357:1496-1506.,BCIRG 001：FAC vs. TAC,Martin M, et al. N Engl J Med 2005; 352:2302-2313.,化疗剂量单位均为mg/m2,BCIRG 001：ER+/HER2-亚组， TAC与
8、FAC的DFS相似,Hugh J, et al. J Clin Oncol 2009; 27:1168-1176.,荟萃分析：淋巴结阳性的ER+/HER2- 辅助化疗无需在蒽环类基础上增加紫杉类,Ellis P, et al. Lancet 2009; 373:1681-1692.,BCIRG 001：ER+/HER2-或Ki67-亚组， TAC的DFS不优于FAC,Hugh J, et al. J Clin Oncol 2009; 27:1168-1176.,早期乳腺癌个体化辅助化疗策略：ER+/HER2-,ER+早期乳腺癌患者，无论淋巴结状态如何，在他莫昔芬基础上联合化疗可显著降低复发率
9、HER2-的早期乳腺癌患者接受辅助化疗后的结果更好，RFS与OS均显著长于HER2+患者 多项III期研究与荟萃分析显示，在ER+/HER2-早期乳腺癌蒽环类辅助化疗中，增加紫杉类不提高疗效,早期乳腺癌个体化辅助化疗策略,蒽环类辅助化疗的疗效与HER2状态相关,未经调整的交互检验 HR=1.79 (1.08-2.96); P=0.02 经过调整的交互检验 HR=1.96 (1.15-3.36); P=0.01,Pritchard KI, et al. NEJM 2006; 354:2103-2011.,CALGB 9344,ER+/HER2+亚组，在蒽环类基础上联合紫杉类后DFS有临界性显著改
10、善,Hayes DF, et al. NEJM 2007; 357:1496-1506.,BCIRG 001,ER+/HER2+Ki67+亚组，在蒽环类基础上联合紫杉类后显著延长DFS,Hugh J, et al. J Clin Oncol 2009; 27:1168-1176.,荟萃分析：ER+/HER2+ 在蒽环类基础上增加紫杉类可显著获益,Ellis P, et al. Lancet 2009; 373:1681-1692.,早期乳腺癌个体化辅助化疗策略,CALGB 9344：,Hayes DF, et al. NEJM 2007; 357:1496-1506.,ER-/HER2+亚组，
11、在蒽环类基础上联合紫杉类后显著改善DFS,BCIRG 001：,ER-/HER2+亚组，在蒽环类基础上联合紫杉类后DFS有临界性显著性改善,荟萃分析：ER-/HER2+ 在蒽环类基础上增加紫杉类可显著获益,Ellis P, et al. Lancet 2009; 373:1681-1692.,HER2+早期乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗的临床研究,Morris et al. ASCO Educational Book; 2009:11-18.,NCCTG 9831：,Perez EA, et al. SABCS 2009.,P应达到预设界值0.001研究才算成功,化疗序贯曲妥珠单抗较单纯化疗显著延长
12、DFS,化疗联合曲妥珠单抗再序贯曲妥珠单抗较化疗序贯曲妥珠单抗延长无病生存期,BCIRG 006：,Slamon, et al. SABCS 2009.,相比AC-T，AC-TH的DFS绝对获益较TCH更大,淋巴结阴性亚组中：相比AC-T，AC-TH的DFS绝对获益较TCH更大,淋巴结阴性亚组中：相比AC-T，AC-TH的OS绝对获益较TCH更大,早期乳腺癌个体化辅助化疗策略：HER2+,对于HER2+的早期乳腺癌患者，蒽环类辅助化疗较CMF显著延长RFS，降低复发风险 对于HER2+患者，无论ER状态如何，蒽环类基础上增加紫杉类辅助化疗可改善治疗结果，延长无病生存期 但由于HER2+患者可接
13、受曲妥珠单抗治疗，因此，需要评估不同化疗方案联合曲妥珠单抗间疗效的差异 BCIRG006研究显示，与同一个对照组相比，含蒽环类的AC-TH方案DFS绝对获益(9% vs. 6%)与相对风险的降幅(-25% vs. -36%)均较不含蒽环类的TCH方案更大，这种优势也体现在淋巴结阴性患者中,早期乳腺癌个体化辅助化疗策略,CALGB 9344,Hayes DF, et al. NEJM 2007; 357:1496-1506.,ER-/HER2-亚组，蒽环类基础上联合紫杉类化疗后DFS有显著改善,BCIRG 001,TNBC亚组在蒽环类基础上增加紫杉类延长DFS,Hugh J, et al. J
14、Clin Oncol 2009; 27:1168-1176.,PACS 001：FEC6 vs. FEC3T3,F：500；C：500；E：100；T：100,Roche H, et al. J Clin Oncol 2006; 24:5664-5671.,化疗剂量单位均为mg/m2,PACS 001：ER-/PR-亚组， 在蒽环类基础上增加紫杉类的DFS更有利,进一步分析显示，基底样肿瘤较Luminal型肿瘤从蒽环类联合紫杉类的辅助化疗方案中获益更多 (HR=0.65; P=0.009)2,1. Roche H, et al. J Clin Oncol 2006; 24:5664-5671.
15、 2. Dawood S. Drugs 2010; 70(17):2247-2258.,PACS 04：6FEC vs. 6ED75,Roche H, et al. SABCS 2009.,化疗剂量单位均为mg/m2,PACS 04：DFS HER2与ER状态的分层分析,Roche H, et al. SABCS 2009.,荟萃分析：ER-/HER2- 蒽环类基础上增加紫杉类可显著获益,Ellis P, et al. Lancet 2009; 373:1681-1692.,FINXX：蒽环类/紫杉类基础上增加卡培他滨,Lindman H, et al. Presented at SABCS
16、2010:PD01-02.,FINXX：TNBC亚组， 蒽环类/紫杉类基础上增加卡培他滨显著获益,Lindman H, et al. Presented at SABCS 2010:PD01-02.,早期乳腺癌个体化辅助化疗策略：TNBC,对于TNBC患者，在蒽环类基础上增加紫杉类可延长无病生存期 FINXX研究显示，在蒽环类/紫杉类的基础上再增加卡培他滨有可能进一步获益,早期乳腺癌个体化辅助化疗策略,NCCN浸润性乳腺癌临床实践指南中国版 2011年第一版,中国专家根据危险度推荐化疗方案的原则 建议根据患者情况和每个研究的背景合理选择辅助化疗方案 淋巴结阴性的激素依赖性患者如果化疗可以选择A
17、C/CE 淋巴结阴性的三阴性患者可以选择FAC(FEC)或AC-T HER2阳性患者可以选择AC-TH或TCH HER2阴性腋结阳性(St. Gallen中高危)患者可以选择AC-T、FEC3-T3、TAC或者剂量密集化疗密集AC-密集紫杉醇2周疗,NCCN浸润性乳腺癌临床实践指南中国版 2011年第一版,中国专家根据危险度推荐化疗方案的原则 建议根据患者情况和每个研究的背景合理选择辅助化疗方案 淋巴结阴性的激素依赖性患者如果化疗可以选择AC/CE 淋巴结阴性的三阴性患者可以选择FAC(FEC)或AC-T HER2阳性患者可以选择AC-TH或TCH HER2阴性腋结阳性(St. Gallen中高危)患者可以选择AC-T、FEC3-T3、TAC或者剂量密集化疗密集AC-密集紫杉醇2周疗,
