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1、呼吸系统用药不良反应的分析及新药 临床评价中应注意的一些问题,上海交通大学附属第一人民医院 李晓宇 2011年5月12日,2,提 要,1、药物不良反应研究相关概况 2、呼吸系统常用药物及不良反应 3、新药临床研究中安全性评价需注意的一些问题 4、数据监测委员会（DMC）,3,药物不良反应研究的起源,新药的研究与评价以及不良反应监测的规范化建设，是以生命为代 价的 1880英国医学杂志报告了用氯仿麻醉导致病人突然死亡。 18901950年，欧洲和亚洲由于使用甘汞通便、驱虫和制牙粉，造成汞中毒，引起585名儿童死亡。 19001949年，欧美使用蛋白银消毒抗炎，造成100多万人银质沉淀症。,4,1
2、922年英国医学研究会报告用胂剂治疗梅毒引起黄疸。 1922-1970年，许多国家使用氨基比林退热止痛，引起粒细胞缺乏，死亡超过2000人。 1930-1960年，许多国家使用醋酸铊治疗头癣引起铊中毒，造成半数用药者死亡（超过万人）。 1935年前后，欧美等国约有百万人应用二硝基酚减肥，结果造成万人失明、人死亡。 1935年，欧、美、加等国使用非那西汀退热止痛引起肾损害和溶血，造成2000人肾病、500人死亡。,5,1937年，美国使用含二甘醇的磺胺醯剂抗菌消炎，引起肝肾损害，造成358人中毒、107人死亡。 1940年，许多国家使用硫代硫酸钠治疗风湿病、哮喘，引起约1/3用药者肝、肾、骨髓损
3、害。 1954年，法国使用二磺二基锡治疗疥虫和粉刺，引起神经毒性、脑炎和失明，造成270人中毒、110人死亡。 19611962年，联邦德国等个国家，给孕妇服用反应停止吐，导致成千上万个海豚式畸形婴儿。,6,7,欣弗事件（2007年） 亮菌甲素事件（2006年） 甲氨蝶呤事件（2007年） 丙球事件（2008年） 刺五加注射液、茵栀黄注射液、各种疫苗 各种食品安全事件。？ ？ ？,8,8,“反应停”致“海豹样婴儿”,9,蝮蛇抗栓酶致出血,10,尼达尔心律平 致皮肤反应,11,环丙沙星致皮下出血,12,环丙沙星致光敏性皮炎,13,环丙沙星和诺氟沙星致过敏性紫癜,14,环丙沙星致双手剥脱性皮炎,1
4、5,从此不少国家开始建立上市后药品不良反应监察报告制度。 反应停事件后，1968年，世界卫生组织（）制订了国际药品不良反应监察合作计划。最早参加国有德国、荷兰、瑞典、英国、丹麦、以色列、澳大利亚、新西兰。 1970年又正式成立了WHO国际药品监察合作中心。 到2002年为止参加这项合作计划的成员国有71个，我国于1998年3月份加入该合作计划，成为第54个成员国。,16,我国开展不良反应监测工作的法律依据,新药品管理法第71条明确规定：国家实行药品不良反应报告制度。（2001年12月1日起施行 ） 第七十一条 国家实行药品不良反应报告制度。药品生产企业、药品经营企业和医疗机构必须经常考察本单位
5、所生产、经营、使用的药品质量、疗效和反应。发现可能与用药有关的严重不良反应，必须及时向当地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门和卫生行政部门报告。具体办法由国务院药品监督管理部门会同国务院卫生行政部门制定。 1999年11月国家药品监督管理局和卫生部联合颁布了药品不良反应监测管理办法。办法中规定了ADR工作的组织机构和职责、报告程序和要求、奖励和处罚。分章，32条，48款。 药品不良反应报告和监测管理办法 （2004年3月卫生部、药监局） 药品不良反应报告和监测管理办法修订完成（2009年7月9日）对药品不良反应实行“可疑即报”,17,根据WHO的定义，我国将药品不良反应(Adverse
6、 Drug Reaction, ADR)定义为药品在正常用法用量情况下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。包括副作用、毒性作用、后遗效应、过敏反应、继发反应、特异性遗传素质等。,药品不良反应的定义,18,（adverse reaction, ADR） 药物不良反应,19,根据不良反应与药物剂量有无关系分类,与药物剂量有关(A型反应)与药物剂量无关(B型反应),20,A型与B型药物不良反应的特点及区分,21,根据不良反应的性质分类,副作用(side effect) 毒性作用(toxic effect) 后遗效应(residual effect) 依赖性(dependence) 特异质反应(i
7、diosyncratic reaction) 变态反应(allergic reaction) 致癌作用(carcinogenesis) 致畸作用(teratogenesis) 致突变作用(mutagenesis),特殊毒性,特殊反应,22,报告程序（逐级、定期报告制度 ）,药物不良反应报告程序及要求,23,报告要求 新药 所有不良反应和不良事件，即：十分轻微的反应均应报告，且不论是否有并用药物；同时还包括药物治疗期间所发生的任何意外事件或非正常的现象，如磕睡、眩晕、视力障碍、骨折、车祸等，不论因果是否明确均上报。 老药 报告严重的、罕见的不良反应。严重的不良反应是指造成器官功能损害，导致住院治
8、疗或延长住院时间的反应；以及发生致畸、致癌、致残、致死、出生缺陷等严重后果的反应。对已知的比较轻微的副作用不要求报告，如阿托品引起的口干，阿片类所致便秘，地高辛引起的恶心等,24,药品上市前研究的局限性 病例少。期临床试验20-30例，期 临床试验100例，期临床试验300例以上； 研究时间短，观察期相应较短； 实验对象年龄范围窄。上市前药品不具备在特殊患者人群（如老年、儿童患者）中使用的经验 用药条件控制严格。有特殊情况的排除。 目的单纯。观察指标只限于试验所规定的内容，未列入试验内容的一般不予评价。所以，新药的有效率、长期效应、不良反应、新的适应症，以及在临床实践中存在的可影响药效的多种因
9、素，在药品上市前均缺少研究。,药物不良反应监测的必要性,25,ADR发现与管理时间,26,药品不良反应的危害性 根据WHO和其它国家调查的结果测算，我国每年5000万病人住院，其中至少250万人与ADR有关，50万人属于严重反应，这部分人每年可引起19万多人死亡。 医疗费用增加带来经济上重大损失 WHO：由于ADR住院住院患者1020%，其中死亡5%；不发达国家高于发达国家。 美国：有2.5亿人口。住院患者严重ADR6.7%，死亡0.32%；占死因第4位，仅次于心脏疾患、癌症与中风。由药源性病症带来的损失高达$760亿； 英国：有5000万人口，每年用于救治ADR受害者的费用可达26亿英磅，约
10、合$39亿。 中国：预计2025万人死亡；增加医疗费￥40亿,27,自愿呈报系统(spontaneous reporting system） 处方事件监测(prescription event monitoring) 医院集中监测(intensive hospital monitoring) 病例对照研究(case-control studies) 队列研究(cohort studies) 医学记录链(record linkage),ADR监测的主要方法,28,常用和有效的药物流行病学方法，有回顾性和前瞻性研究两种。 回顾性研究用来分析、确定药物最常见的不良反应、各种不良反应的发生率、促进不良
11、反应发生的因素。 前瞻性研究能定向地、有目的地持续随访病人而能收集到全部资料 。 队列研究不能发现罕见的不良反应。,队列研究,29,病例对照研究是在怀疑某种不良事件是药物的不良反应时，在有这种反应的病人和没有这种反应的病人中比较被怀疑药物的应用情况。 病例对照研究可发现药物引起罕见不良事件。 己烯雌酚引起女儿阴道腺癌 反应停引起 “海豹肢畸形(phocomelia)”婴儿,病例对照研究,30,由于队列研究和病例对照研究的缺陷，自愿呈报系统可有效地提出药物引起不良反应的早期信号； 是查出少见和罕见的、长期用药引起的、延迟出现的不良反应以及药物相互作用的唯一可行方法。,自愿呈报系统,31,不良反应
12、分级标准,根据国际医学科学组织委员会(CIOMS)推荐：分为十分常见、常见、少见、偶见等6级： 发生率大于10者为十分常见； 发生率在210%之间者为常见； 发生率在12间者为少见； 发生率在0.11间者为偶见； 发生率在0.010.1之间者为罕见； 发生率小于0.01者为十分罕见。,32,33,呼吸系统疾病用药种类,病原微生物,过敏反应,呼吸道炎症,支气管痉挛 粘膜充血水肿,痰,咳,喘,左心衰,抗微生物药,抗过敏药,祛痰药,镇咳药,平喘药,吗啡,34,常见呼吸系统疾病用药的不良反应,可待因成瘾性：连续应用可发生耐受性成瘾性，因此控制使用。消化系统：治疗量不良反应少，偶见恶心、呕吐、便秘和眩晕
13、。神经系统：大剂量可引起中枢兴奋和烦躁不安。小儿过量可能发生惊阙。 氯化胺消化系统：大量用可致胃剌激症症状（如恶心、呕吐、胃痛等），为减轻对胃的剌激， 片这剂宜用水溶解后再服。溃疡病患者忌用。 血液系统：可引起酸血症、氮质血症和高氨血症。 氨茶碱消化系统：口服对部分患者胃粘膜有剌激性，可引起恶心、呕吐、胃部不适等，宜于饭后服用肠溶片。心血管系统：静脉注射速度太快或浓度过高时，可引起心悸、心律失常、惊阙和血压急降严重反应，甚至死亡，应予注意。神经系统：儿童对氨茶碱的敏感性较成人为高，易致惊阙，必须慎用。静脉给药时，不可与维生素C、氯丙嗪、胰岛、促皮质激、去甲肾上腺素、四环素族盐酸盐等配伍。,35
14、,抗菌药物不良反应,报表总数： 12740份药品不良反应报表 涉及药品880种。 按照药品分类统计： 化学药累计15506例，占87.0； 中（成）药累计2242次，占12.6%， 生物制品累计68次，占0.4%。 化学药中排在前三位的： 抗微生物药，分别占全部累计频次的47.0%。 中枢神经系统用药，分别占全部累计频次的.%。 循环系统用药，6.1%。,某地不良反应报告汇总分析,36,抗菌药物分类,青霉素类 头孢菌素类 氨基糖苷类 大环内酯类 四环素类 林可胺类 喹诺酮类 甲硝唑类,37,青霉素类的主要不良反应,过敏反应 内酰胺类抗生素过敏反应发生率。 大多数为迟发型过敏反应。主要表现为皮疹
15、、发热、溶血及血清病样反应。类患者相对禁用内酰胺类抗生素。 少数为速发型过敏反应：万分之一发病率其中是致命的。主要表现：给药后1小时内出现的荨麻疹、血管神经性水肿、支气管痉挛或过敏症状等。这类患者禁用内酰胺类抗生素。 口服青霉素类过敏反应：,38,泌尿系统不良反应,不良反应病例共57 例,包括急性肾功能衰竭12 例（死亡1例）、血 尿3 例、尿蛋白异常29 例、尿崩症和尿潴留5 例、肾绞痛3 例、急 性间质性肾炎5 例。因此，临床应重视青霉素类药物可致泌尿系统 的不良反应,确保用药安全。,39,口服青霉素制剂所致ADR汇总表,不良反应 例/ 次( %) 伴随症状 不良反应 例/ 次( %) 伴
16、随症状 药 疹 249( 74.155) 29 耳鸣 1 1 0 休 克 34( 10.118) 0 精神障碍 1 1 0 剥脱性皮炎 9( 2.169) 0 皮肤色素沉着 1 1 0 大疱性表皮松解坏死症 7( 2.110) 0 瘙痒 1 11 血管神经性水肿 4( 1.120) 11 紫癜 0 8 淋巴结肿大 3( 0190) 0 肝功能异常 0 6 癫痫样发作 2( 0.160) 0 恶心呕吐 0 6 肝炎 2( 0.160) 0 黄疸 0 3 血压升高 2( 0160) 0 死亡 0 5 哮喘 2( 0160) 0 口舌麻木 0 5 血尿 2( 0160) 0 心肌梗塞 0 1 腹痛 3( 0160) 7 关节痛 0 2 晕厥 2( 0160) 8 头痛 0 1 抽搐 2( 0160) 0 发热 0 16 出血性肠炎 2( 0160) 0 呼吸困难 0 18 喉头水肿 1 0 胸腹水 0 1 包皮水肿 1 0 尿崩症 0 1 食管溃疡 1 0 肺纤维化 0 1 急性造血功能停滞 1 0 血小板减少 1 0 合计 334( 100) 141,
