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1、刘俊艳 河北医科大学第三医院神经内科,他汀类药物与缺血性卒中II级预防进展,2008-6石家庄会议,脑卒中病人,每12秒有一个中国人发生卒中 每21秒有一个中国人死于卒中,卒中的严峻,近10年来，我国脑卒中的发病率和患病率成为发达国家死亡人数的总和。,预计2020年，世界疾病负担将是： 脑血管病 心脏病 抑郁症 车祸,他汀预防缺血性卒中/TIA的中国专家组建议 Chinese consensus statement on statins in stroke/TIA prevention,中华内科杂志2007，1（1）：81-82,专家建议核心内容：7项,1.他汀证据：一级预防 2.他汀证据：二
2、级预防 3.他汀治疗：目标 4.他汀治疗：安全性（肝脏/肌肉） 5.他汀治疗：脑出血风险 6.他汀应用：临床操作 7.混合性高血脂处理,胆固醇与卒中是否相关?,冠心病,既往对于血管病的认识,血脂异常,脑卒中,高血压,病理学机制提示： 胆固醇与卒中有相关性,LDL-C在斑块形成中的作用,LDL-C,血管腔,内膜,中膜,LDL-C被氧化修饰,oxLDL-C,巨噬细胞,单核细胞,泡沫细胞,淋巴细胞,脂质 核心,平滑肌细胞 胶原纤维,LDL-C在斑块形成中的作用,血管腔,内膜,中膜,淋巴细胞,免疫反应,泡沫细胞,死亡 破裂,脂质核心生长,脂质核心 钙化,大脂质 核心,纤维帽,血小板聚集,动脉粥样硬化易
3、损斑块,富含平滑肌细胞 的厚纤维帽,稳定斑块,不稳定斑块,特点： 薄纤维帽 大量巨噬细胞浸润 平滑肌细胞变少 大脂质核 无明显狭窄,A.薄纤维帽,B.大脂质核心,LDL-C斑块事件链,低灌注性 脑卒中,不稳定斑块,斑块破裂,血栓形成,稳定斑块,斑块体积增加,管腔狭窄,稳定斑块的进展过程,不稳定斑块的进展过程,不稳定 心绞痛、MI,动脉源性 脑卒中,猝死,稳定性 (劳力性) 心绞痛,血清胆固醇mg/dL (mmol/L),缺血性卒中死亡相对危险,350977,M,F/U6y,对多种混杂因素校正后,Iso H, et al. N Engl J Med. 1989;320:904-910.,胆固醇水
4、平与缺血性卒中相关,缺血性卒中危险比率,总胆固醇水平(mmol/L),Int J Epidemiol. 2003;32:563-572,亚太地区29项前瞻性研究荟萃分析,在冠心病人群中，随着TC水平增高，缺血性卒中的危险也增加TC每增加1mmol/L，CAD人群缺血性卒中危险增加25,他汀预防缺血性卒中/TIA专家建议(一),血脂异常是缺血性脑卒中/TIA的重要危险因素之一，其中LDL-C升高，缺血性卒中/TIA风险增加。,胆固醇与卒中的关系,降低胆固醇可以减少卒中/TIA风险吗?,专家建议澄清的第一个问题：,他汀在缺血性卒中/TIA 一级预防有证据吗?,他汀类药物的里程碑研究 不同阶段人群的
5、相对大小,4S,CARE,WOSCOPS,AFCAPS/TexCAPS,LIPID,他汀类药物的临床益处,*NS=无显著性差异 NA=未获得资料,Amarenco P et al. Stroke. 2004;35:2902-2909.,Odds ratios, nonlog-scale,1.2,1.1,1.0,0.9,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,-10,-15,-20,-25,-30,-35,-40,-45,-50,-55,不同组LDL-C降低的幅度 (%),Small Trials,GREACE,MIRACL,CARE,4S,ASCOTT-LLA,HPS,LIPI
6、D,ALLHAT-LLT,GISSI,Post-CABG,PROSPER,WOSCOPS,AFCAPS/TexCAPS,LDL-C每降低10%， 卒中的危险性降低15.6%,他汀实验：降低LDL-C水平,卒中风险降低,他汀能够减少21%卒中危险性 26项实验，包括90 000病人的荟萃分析,他汀与脑卒中一级预防荟萃分析,他汀试验： LDL每减少1.0mmol/l卒中危险性变化,降压联合降脂治疗的里程碑研究,Sever PS et al. Lancet 2003;361:1149-1158.,ASCOT研究设计,19,342名高血压患者，年龄40-79岁，伴有3个其它心血管危险因素,随机接受 -
7、阻滞剂利尿剂或CCB ACEI,10,305名患者， 总胆固醇6.5mmol/L(250mg/dl),5168名患者 立普妥10mg,5137名患者 安慰剂,主要终点：非致死性心肌梗死和致死性冠心病,随机,Sever PS et al. Lancet 2003;361:1149-1158.,降压治疗,立普妥10mg 降脂治疗,40%,冠心病,立普妥降胆固醇治疗可在降压治疗的基础上 进一步显著降低冠心病和脑卒中,脑卒中,16%,Sever PS et al. Lancet 2003;361:1149-1158.,阿托伐他汀糖尿病协作研究,Colhoun HM, Thomason MJ, Mack
8、ness MI, et al. Diabet Med. 2002;19:201-211.,Colhoun HM, Thomason MJ, Mackness MI, et al. Diabet Med. 2002;19:201-211.,阿托伐他汀 10 mg/ 天,安慰剂,304个主要终点事件,6周安慰剂基线期,CARDS 研究设计,安慰剂,入选患者(n=2838),在英国和爱尔兰132所研究中心登记注册 2型糖尿病，无心梗和冠心病病史 至少一个其它冠心病危险因素，LDL-C 4.14 mmol/L (160 mg/dL) 、 TG 6.78 mmol/L (600 mg/dL) 40-75
9、岁,21 (1.5%),24 (1.7%),51 (3.6%),83 (5.8%),立普妥*,48% (11-69),39 (2.8%),脑卒中,31% (-16-59),34 (2.4%),冠脉血管重建,36% (9-55),77 (5.5%),急性冠脉事件,37% (17-52) p=0.001,127 (9.0%),主要终点,危险性比率 危险降低 (CI),安慰剂*,事件,* N (% 随机化后病人),.2,.4,.6,.8,1,1.2,立普妥更好 安慰剂更好,CARDS: 立普妥降低糖尿病卒中风险48%,Colhoun HM, Thomason MJ, Mackness MI, et
10、al. Diabet Med. 2002;19:201-211.,20,536 名高危患者,Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22; MRC/BHF Heart Protection Study Collaborative Group Eur Heart J 1999;20:725-741; HPS Group communication.,心脏保护研究 (HPS),冠心病 7,414,糖尿病 2,912,其它血管疾病 3,168,1,981,1,070,3,991,危险比率(95% CI),他汀更好,安慰
11、剂更好,25% 2P0.00001,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,0.4,Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet 2002;360:722.,HPS：辛伐他汀降低卒中的发生,Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet. 2004;363:757-767.,* P.05.,N events =169,N events =275,N events =170,N events =415,HPS二级预防： 显示辛伐他汀40mg/日不能预防再发卒中,HPS一级预防: 辛伐他汀
12、40mg可以使LDL-C降低48%,显著降低首发卒中减少25%,老年人群达29%,GAIN 德国阿托伐他汀IVUS研究,131名PCI术后患者随机接受阿托伐他汀（立普妥）20-80mg/日与常规治疗一年阿托伐他汀组LDL-C降低42%(平均剂量36mg/天），常规治疗组降低16%阿托伐他汀组斑块体积缩小，而且高回声指数增加（提示斑块密度和纤维组织增加）,Schartl M et al, Circulation 2001; 104: 387-392. Peter Libby et al, Am J cadiol 2003; 91 (suppl): 4B-8B.,高回声指数变化百分比(%),Sou
13、rce: Schartle M, Circulation. 2001;104:387-392.,阿托伐他汀组,常规治疗组,0,10,20,30,40,50,42%,10%,阿托伐他汀组： LDL-C：15586mg/dL 常规治疗组：LDL-C：166140mg/dL,阿托伐他汀治疗组斑块高回声的变化意味着斑块组成的改变， 而这种改变可能减少斑块破裂的风险。,GAIN研究显示：阿托伐他汀能够稳定斑块，减少斑块破裂危险,Amarenco P et al. Stroke. 2004;35:2902-2909.,LDL-C降低10%，IMT减少0.73%/年,他汀预防缺血性卒中/TIA专家建议,有缺
14、血性卒中/TIA危险的人群，如果有血脂异常，应参照中国成人血脂异常防治指南及相关指南调控血脂，包括改变生活方式，合理膳食，及使用他汀类等药物。卒中高危患者：胆固醇水平正常伴有不稳定动脉粥样硬化斑块的卒中高危患者，推荐他汀类药物治疗，通过他汀类药物调脂外的机制，减少卒中/TIA风险。,他汀对卒中的一级预防,他汀在缺血性卒中/TIA 二级预防中有证据吗?,专家建议澄清的第二个问题：,试验,N,有卒中/TIA病史(n),有卒中/TIA病史(%),有脑血管病史的患者 来自CARE、LIPID和WOSCOPS的总数据 由百分比计算得出 TIA：短暂脑缺血发作； PPP：普伐他汀研究综合分析 TNT：La
15、Rosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435.; IDEAL: Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445; ASCOT-LLA: Sever PS et al. Lancet. 2003;361:1149-1158; PPP: Byington RP et al. Circulation.2001;103:387-392; HPS: Hert Protection Study Collaborative Group. Lancet. 2004;363:757-767.,既往他汀研究入选患者中 有脑卒
16、中史者极少,Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet. 2004;363:757-767.,* P.05.,N events =169,N events =275,N events =170,N events =415,HPS二级预防： 显示辛伐他汀40mg/日不能预防再发卒中,HPS一级预防: 辛伐他汀40mg可以使LDL-C降低48%,显著降低首发卒中减少25%,老年人群达29%,Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels 积极降胆固醇预防卒中再发,
