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1、抗心律失常药的研究进展,药理教研室2012.9,心率：60-100次/分心脏的冲动有固定的起源点和特殊的传导系统。 心律失常是指心脏冲动的频率、节律、起源部位、传导速度与激动顺序的异常所致，,心律失常的定义,传导系统神经支配与血供,传导系统受交感神经和迷走神经支配 窦房结由窦房结动脉供血，60%来源于右冠状动脉，40%来源于左冠回旋支 房室结动脉80%来于右冠状动脉，20%来源于左冠状动脉,按发生时心率快慢分类快速心律失常缓慢性心律失常 按心律失常发生原理分类冲动形成异常冲动传导异常,概述,心律失常的心率快慢分类 缓慢型(100次/分） ：如心房纤颤、心房扑动、阵发性室上性心动过速、室性心动过
2、速和过早搏动等，将用本章所讲的抗心律失常药物治疗。 心律失常也可以采用非药物疗法，如采用起搏器、心脏复律、导管消融术和外科手术等。,心律失常的原理分类,一、冲动的形成异常（一）窦房结心律失常 窦性心动过速、过缓、心律不齐、停搏（二）异位心律 1. 被动性异位心律：逸搏（房性、交界区性、室性）； 逸搏心律（房性、交界区性、室性）2. 主动性异位心律：期前收缩（房性、交界区性、室性）；阵发性心动过速（房性、交界区性、室性）；心房扑动、颤动；心室扑动、颤动 二、冲动传导异常（一）生理性 干扰及房室分离（二）病理性 窦房传导阻滞、房内传导阻滞、房室传导阻滞、室内传导阻滞（左、右束支及左前、左后分支传导
3、阻滞）（三）房室间传导途径异常 预激综合征,第一节 心律失常的电生理学基础,一、正常心肌细胞电生理特性 按照电生理特性，心肌细胞可分为两类：工作细胞 自律细胞,工作细胞:心房肌、心室肌胞浆内含有大量肌原纤维特点：具有收缩功能还有兴奋性、传导性特殊传导系统(自律细胞)， 窦房结、房室结、房室束支（His束）特点：具有自律性，有自动产生节律的能力，有兴奋性、传导性。 胞浆中没有肌原纤维因而无收缩功能,心肌 细胞,正常心肌电生理心肌细胞可分为两类,无论工作细胞还是自律细胞，其电生理特性都与细胞上的离子通道活动有关，跨膜离子流决定静息膜电位和动作电位的形成。由于两类细胞动作电位时程中参与的电流不同，导
4、致动作电位特征不同，心肌细胞又可分为快反应细胞和慢反应细胞。目前抗心律失常药物治疗作用相关的电流主要有钠电流（ INa）,心脏上钙电流（ICa）L ，,起搏电流 (If ),钾电流（IK，）IKS， Ikr， Ikur .药物通过影响这些电流而改变心脏的自律性，传导性，和兴奋性，发挥抗心律失常作用.,心肌细胞的类型,快反应细胞（快反应电位）：心房肌，心室肌，浦氏纤维，除极由钠内流所致。 慢反应细胞（慢反应电位）：窦房结，房室结，动作电位0相除极由L型钙通道开放，钙内流所致。 自律细胞（窦房结，房室结，浦氏纤维）非自律细胞（心房肌，心室肌）,一 心脏的电生理学基础,参数 快反应细胞 慢反应细胞
5、静息电位 -80-95mV -40-65mV 0期去极化电流 INa ICa 0期除极最大速率 200700V/s 115V/s 超射 +20+40mV -5+20mV 阈电位 -60-75mV -40-60mV 传导速度 0.54.0m/s 0.020.05m/s 兴奋性恢复时间 3期复极后 3期复极后1050ms 100ms以上 4相自动除极电流 If Ik, ICa, If,表1 快反应细胞和慢反应细胞电生理特性的比较,1.静息电位 （resting membrane potential ，RP）细胞在静息时，膜电位呈外正内负的极化状态，所测得的电位差为静息膜电位。,2.动作电位（act
6、ion potential，AP） 心肌细胞兴奋引起膜去 极和复极过程形成动作 电位。,心肌细胞膜电位,0相：快速Na+内流，Vmax 1相：K+外流 2相：Ca2+，Na+内流 ，K +外流 3相：K +外流 4相：静息期,非自律细胞的膜电位维持在静息水平， 自律性细胞由于Ca2+，Na+缓慢内流，发生舒张期自发性缓慢除极-称为自发性舒张期除极.,动作电位（分5个时相）,.,3.动作电位时程(action potential duration, APD) 指0相3相末的时间，为膜电位恢复所需时间,其长短与膜对K+的通透性有关,mv,300-70 -90,0相 Na+内流,1相 K+外流,2相
7、 K+外流,Ca2+内流,3相 K+外流,4相,APD,SA 结细胞膜电位 (mV),0,-50,200 msec,If or 起搏电流,Ca2+ 通道,K+ 通道,窦房结细胞AP的形成,第二节 心血管系统离子通道,根据门控机制通常将离子通道分类：电压门控通道(voltage-gated channels)配体门控通道(ligand-gated channels)机械敏感通道(mechanosensitive channels) 离子通道具有三个关键性特征：通透性（permeation）选择性(selectivity)门控(gating),功能,产生细胞生物电现象,神经递质的释放,学习记忆,肌
8、肉运动,腺体分泌,一、电压门控通道有钠、钙、钾通道,（一）电压门控钠电流（ INa）： 存在于心房肌，心室肌，浦氏纤维，使心肌细胞产生快速除极 ，通道开放产生内向钠电流（ INa） .功能是 ;维持细胞兴奋性及维持其传导性.,（二）电压门控钙通道,1L-型钙通道(long-lasting-type Ca channel) 是细胞兴奋时外钙内流的主要途径， 分布于各种兴奋细胞. DHPs（二氢吡啶类）敏感的钙通道2T-型钙通道(transient-type Ca channel) T-型钙电流：叁与心脏自律性和血管张力的调节.,（ 三） 电压门控钾通道有4个亚型 1. 瞬时外向钾电流（ Ito
9、）： 叁与动作电位1相期复极过程,此类钾通道在去极明显时才激活. 研究表明；房颤时Ito的通道功能和表达上调， 推测Ito的上调在房颤时有效不应期和动作电位时程缩短的过中起重要作用.2.延迟整流钾通道（IK）； IK包含三种电流成分缓慢成分IKS ，激活慢快速成分Ikr，激活迅速，有失活过程，有内向整流特性，IKS ， Ikr，是动作电位2，3相的主要复极电流. 类抗心律失常药，阻断Ikr通道使APD延长.,2.延迟整流钾通道（IK）超快速成分Ikur，存在心房， Ikur在动作电位平台期超快速激活，具有外向整流，缓慢失活的特性，对心房肌复极有重要作用，与房性心律失常的发性有密切关系.3. 内
10、向整流钾通道（ IK）：叁与动作电位3相复极晚期及4相静息膜电位的维持.4. 起搏电流 (If ) ： If 非特异性阳离子电流，Na+， K+共同携带的离子电流。 If 在膜电位-50MV时被激活. If 受神经递质的调节，肾上腺素促进If的激活，使If电流增加使心率加快。乙酰胆碱抑制，使心率减慢.,二、配体门控离子通道,心血管系统中重要的配体门控离子通道有：乙酰胆碱激活的钾通道（KAch）ATP敏感钾通道（KATP）钠激活的钾通道（KNa）钙激活的钾通道（KCa）他们有内向整流钾通道(IK1)特征. 内向整流钾电流（ IK1）叁与动作电位3相复极晚期及4相静息膜电位的维持.,1）自律性：组
11、织和细胞在没有外来刺激的条件下，自动发生节律性兴奋。4相自动除极速率（斜率）决定自律性快反应自律细胞：心房传导组织、房室束、浦氏纤维. 除极是快速Na+内流所致。4相自动除极速率主要由起搏电流（ If ）决定. 慢反应自律细胞： 窦房结、房室结等，除极由缓慢Ca2+内流所致。 4相自动去极是由延迟整流钾电流逐渐减小， 而起搏电流(If )、T-型钙电流和L-型钙电流逐渐增强所致。,心肌细胞电生理特性,快反应电位与慢反应动作电位时程中的叁于电流,If or 起搏电流,ICa（L）,ICa（T）,If,膜反应性;决定传导速度的重要因素。 动作电位0相除极化速率(Vmax)决定传导性； 一般膜电位大
12、，0相上升速度快、振幅大， 传导速度就快；反之则传导减慢。,2）膜反应性和传导速度,膜反应性是指不同的膜电位水平与其所激发的0相最大上升速率(Vmax)之间的关系,快反应细胞除极速率取决于Na+内流， 慢反应细胞除极速率取决于Ca2+内流.,膜反应曲线,有效不应期复极过程中膜电位恢复到-60至-50mV时，细胞才对刺激发生可扩布的动作电位。从除极开始到这一段时间即 为有效不应期（ERP），它反映钠通道恢复有效开放所需的最短时间。,正常心肌的电生理,ERP与APD的关系 （1） 二者同向关系，ERP在APD内，若APD延长则ERP延长。 （2）“ERP相对延长”指APD和ERP均缩短，但APD缩
13、短更显著，即ERP/APD比值增加。,按发生时心率快慢分类快速心律失常缓慢性心律失常 按心律失常发生原理分类冲动形成异常冲动传导异常,第二节 心律失常发生机制,快速性心律失常,期前收缩 心动过速 扑动 颤动,期前收缩 （premature contraction）,房性期前收缩 交界性期前收缩 室性期前收缩,心动过速（tachycardia）,窦性心动过速 房性心动过速 交界性心动过速（AVNRT， AVRT） 室性心动过速,扑动与颤动,心房扑动 心房颤动 心室扑动 心室颤动,缓慢性心律失常,窦性缓慢性心律失常:窦性心动过缓窦性心律不齐窦性停搏 传导阻滞：窦房阻滞，房内阻滞，房室传导阻滞及室内
14、传导阻滞,心律失常发生机制,冲动形成异常1、自律性增高2、后除极和触发活动 冲动传导异常1、传导阻滞2、折返（reentry） 基因缺陷,心律失常的原因,器质性心脏病 电解质紊乱 药物中毒 心脏以外的疾病 自主神经异常,心律失常发生机制,（一）冲动形成障碍 1、冲动形成异常-自律性增高：决定自律性增高因素：最大舒张电位与阈电位之间的距离4相舒张期自动除极速率病因：电解质紊乱（高血钙、低血钾）、药物中毒交感神经活性增加，窦房结功能降低等.后果：异常自律性增高向周围组织扩布发生心律失常。,2.后除极和触发活动：后除极是在一个动作电位中继0相除极后提前发生的除极，其频率较快，振幅较小，膜电位不稳定，
15、当达到阈电位，容易引起异常冲动发放，即触发电位。 后除极分为 早后除极： 迟后除极：,早后除极（ early after-depolarization.EAD） 发生在完全复极之前的2或3时相中，主要是由于Ca2+内流增多所引起的。由APD过度延长引起。 诱发因素：延长APD的因素如药物，胞外低钾. 早后除极所触发心律失常是 Q-T间期延长并发生恶性心律失常 （尖端扭转型心动过速）常见。 钙拮抗-抑制钙内流，消除心律失常 利多卡因-促进K +外向 电流防止发生早后除极,mV,t(s),早后除极,迟后除极：（delayed after-depolarization.DAD） 发生在完全复极之后的4相中，是细胞内Ca2+过多，诱发短暂Na+内流所致。 诱发因素：强心苷中毒，心肌缺氧，细胞外高钙. 钙拮抗剂疗效较好。,mV,t(s),
