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1、,ICU真菌感染的诊断与防治,一、侵袭性真菌感染发病率呈显著增加趋势,2003年发表的一项多中心的研究，目的在于分析1979年至2000年美国医院中脓毒血症的流行病学。,5.Martin GS et al. NEJM. 2003 ;348 :1546-1554.,在过去的10-15年中，真菌感染的比例增加了近200%,一、侵袭性真菌感染发病率呈显著增加趋势,近20年来，念珠菌血症的发病率升高约487,Ostrosky-Zeichner L et al. Crit Care Med. 2006;34:857-863.,*所有患者(包括其他疾病患者),10/100000*,487,2500,10,
2、20,30,40,1000,5000,0,总体念珠菌血症患者数(例),侵袭性念珠菌病归因死亡率约40-50%,20年前,如 今,曲霉的发病率远高于临床实际所见,一项自2000年-2003年对1850例入住ICU无恶性肿瘤患者的回顾性队列研究结果,Meersseman W et al. Am J Respir Crit Care Med .2004;170:621625.,发病率,尸检检出率,6.9%,127/1850,27/46,59%,百分率(%),百分率(%),80%,死亡率,71/89,一、侵袭性真菌感染发病率呈显著增加趋势,二、临床常见的真菌感染,白念株菌,热带念株菌,克柔念株菌,光滑
3、念株菌,二、临床常见的真菌感染,黑曲菌,土曲菌,黄曲菌,烟曲菌,二、临床常见的真菌感染,隐球菌病直接镜检（墨汁染色）,二、临床常见的真菌感染,接合菌（毛霉）病KOH直接镜检,二、临床常见的真菌感染,肺孢子菌,肺孢子菌肺炎,三、侵袭性真菌感染的病因,慢性疾病（未控制的糖尿病、自身免疫病、AIDS等）器官移植细胞毒类药物或免疫抑制剂,（一）免疫缺陷,三、侵袭性真菌感染的病因,由于患者免疫功能受抑制，可能出现免疫麻痹，最终死于不能控制的感染。,（一）免疫缺陷,三、侵袭性真菌感染的病因,（二）肠道微环境改变,广谱抗生素,肠粘膜屏障机理破坏,三、侵袭性真菌感染的病因,（三）侵袭性操作及留置导管,各类留置
4、导管 其他侵入性诊疗手段,四、侵袭性真菌感染的高危因素,肠功能障碍天 ICU住院天数 各种留置导管 手术 TPN 高血糖 APACHE 制酸剂 广谱抗生素 年龄 肝功能受损无恢复趋势天,侵袭性念珠菌感染的高危因素,五、侵袭性真菌感染的临床表现,（一）病原菌习性引起的临床表现,念珠菌感染早期侵犯粘膜粘膜念珠菌病,毛霉菌感染侵袭血管受累血供区组织坏死,（一）病原菌习性引起的临床表现,隐球菌易侵袭中枢神经脑炎,（一）病原菌习性引起的临床表现,五、侵袭性真菌感染的临床表现,与基础病变无直接相关，排除凝血功能障碍 1.气管内出血 3.胆道出血 2.创口内出血 4.泌尿道出血,（二）不明原因出血,五、侵袭
5、性真菌感染的临床表现,侵犯支气管壁，溃破渗出、真菌菌丝和坏死组织共同形成假膜，可致该部位气道阻塞。 发现气管支气管粘液柱和坏死组织应进行组织学检查找真菌。Clarke A,（1）气管内出血,五、侵袭性真菌感染的临床表现,侵犯胆道壁，溃烂出血渗出、真菌菌丝和坏死组织共同形成假膜。,（2）胆道出血,五、侵袭性真菌感染的临床表现,（三）广谱抗生素治疗无效的高热,五、侵袭性真菌感染的临床表现,无定位征象 能排除电解质紊乱 能排除间质性脑水肿,（四）意识改变意识障碍,五、侵袭性真菌感染的临床表现,复视（支配眼外肌的神经受累）视物模糊失明（眼内炎）,（五）突发视力障碍,五、侵袭性真菌感染的临床表现,密集分
6、布躯干、四肢，胸腹部常见 半透明，直径0.5-2mm 经有效抗真菌治疗后48小时消退 不留痕迹，仅少量脱屑 念珠菌血症发生率为40%，有一定诊断价值,（六）念珠菌皮疹,五、侵袭性真菌感染的临床表现,（六）念珠菌皮疹,五、侵袭性真菌感染的临床表现,肠道菌群紊乱，球/杆比失调 伪膜性肠炎（艰难梭状芽孢杆菌感染） 腹泻症状明显（1000mL/d) 迅速发展为全身侵袭性真菌感染,（七）腹 泻,五、侵袭性真菌感染的临床表现,无器质性心脏病心力衰竭 无哮喘史哮喘样发作 不明原因肝功能衰竭 无明显诱因出现胃肠功能衰竭,（八）器官功能异常,五、侵袭性真菌感染的临床表现,颅内真菌感染CT表现,（九）影像学改变,
7、五、侵袭性真菌感染的临床表现,肺部真菌感染CT表现,（九）影像学改变,五、侵袭性真菌感染的临床表现,肺部真菌感染CT表现,（九）影像学改变,六、侵袭性真菌感染的诊断,（一）侵袭性真菌感染临床诊断分类,六、侵袭性真菌感染的诊断,念珠菌和曲霉菌在感染方式上具有显著差异。侵袭性念珠菌病发病的一个非常重要的前提因素就是念珠菌定植,尤其是在上呼吸道、胃肠道以及穿刺点附近的定植。,（二）定植状态,六、侵袭性真菌感染的诊断,曲霉菌发病的过程与念珠菌完全不同，它主要以孢子的形式通过空气吸入人体，在正常状况下，几乎不存在曲霉菌定植的情况。,（二）定植状态,六、侵袭性真菌感染的诊断,真菌定植指数（CI）：同一种菌
8、阳性检测部位数/检测部位总数（除外血培养）简化真菌定植指数（SCI）：阳性检测部位数/检测部位总数（除外血培养）,（二）定植状态,六、侵袭性真菌感染的诊断,CI和SCI的诊断域值为0.5 22-38%定植可发展为严重侵袭性真菌感染（IFI） 高于域值的患者发展为严重IFI的可能性大大增加 CI敏感性为100%，特异性为69%,（二）定植状态,六、侵袭性真菌感染的诊断,以宿主因素、临床特征和真菌学依据，来确诊或临床诊断患者是否患有侵袭性真菌病。如果患者有宿主高危因素，也有临床特征表现，但是没有任何真菌学诊断依据，则定义为拟诊病人。,（三）拟诊病人,六、侵袭性真菌感染的诊断,如果患者有宿主高危因素
9、，也有临床特征表现，同时有任何真菌学诊断依据，则应定义为临床诊断病人。,（四）临床诊断病人,六、侵袭性真菌感染的诊断,确诊病人仍然需要获得病人的组织学标本，或是直接镜检，或者是通过培养获得阳性结果。确诊病人的诊断，不需要有任何宿主高危因素或者其他临床特征。,（五）确诊病人,六、侵袭性真菌感染的诊断,（六）病原学检查,体液及分泌物检查 包括痰（气管吸出物）、口咽部、引流管部位、创面、粪便、尿、胃液和血液 直接涂片 培养（血真菌培养每日次，共天）,六、侵袭性真菌感染的诊断,（七）病理学检查,病理学组织反应参考价值,化脓性改变（早期）,肉芽肿性改变（晚期）,六、侵袭性真菌感染的诊断,组织反应,肺组织
10、中新型隐球菌,（七）病理学检查,六、侵袭性真菌感染的诊断,病变组织中发现真菌确诊价值,嗜银染色（GMS） 过碘酸锡夫染色（PAS） GF染色（Gridley fungus stain） 粘蛋白卡红染色 （MMS）,（七）病理学检查,六、侵袭性真菌感染的诊断,（八）GM试验,检测半乳甘露聚糖 侵袭性曲霉菌感染早期诊断的敏感指标 （1-5）呋喃半乳糖残基是曲霉菌特有的细胞壁成分 菌丝生长时，半乳甘露聚糖从薄弱的菌丝顶端释放 是最早释放的抗原,六、侵袭性真菌感染的诊断,GM释放量与菌量成正比，可以反映感染程度连续检测GM可作为治疗疗效的监测在造血干细胞移植患者中的诊断敏感性高,（八）GM试验,六、侵
11、袭性真菌感染的诊断,以下情况可出现假阳性： 使用半合成青霉素（哌拉西林/他唑巴坦） 新生儿和儿童 血液透析 自身免疫性肝炎等 食用可能含有GM的牛奶或污染大米等,（八）GM试验,六、侵袭性真菌感染的诊断,以下情况可出现假阴性： 血循环中曲霉GM并不持续存在而会很快清除 以前使用了抗真菌药物 病情不严重 非粒细胞缺乏的患者,（八）GM试验,六、侵袭性真菌感染的诊断,（九）G试验,G试验检测真菌的细胞壁成分(1,3)-D-葡聚糖 人体吞噬细胞吞噬真菌后能持续释放该物质 使血液及体液中含量增高 浅部真菌感染无类似现象,六、侵袭性真菌感染的诊断,1-3-D-葡聚糖测定的临床价值,提示有无真菌感染 不能
12、提示哪一种真菌感染 不适用于隐球菌和接合菌（毛霉菌） 含量与疗效有相关性,（九）G试验,六、侵袭性真菌感染的诊断,1-3-D-葡聚糖测定的正常值,10pg/ml 以下 无真菌感染 10-20pg/ml 病情观察期 大于20pg/ml 真菌感染,（九）G试验,六、侵袭性真菌感染的诊断,以下情况可出现假阳性： 使用纤维素膜进行血透 标本暴露于纱布或其他含有葡聚糖的材料 静脉输注免疫球蛋白、白蛋白、凝血因子等 链球菌血症 操作者处理标本时存在污染,（九）G试验,六、侵袭性真菌感染的诊断,（十）真菌的非培养诊断,乳胶凝集试验检测新生隐球菌抗原 免疫组化、原位杂交技术用于深部真菌病诊断 PCR：种特异性
13、引物并应用于菌种鉴定曲霉、镰刀菌、孢子丝菌,六、侵袭性真菌感染的诊断,（十一）分子生物学试验,完成全基因序列测定的病原真菌： 白念珠菌等致病性念珠菌 新生隐球菌 粗球孢子菌 烟曲霉、构巢曲霉 组织胞浆菌 卡氏肺孢子菌,七、侵袭性真菌感染的治疗,侵袭性真菌感染的治疗药物：多烯类： 两性霉素B （脂质体）三唑类： 氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑棘白菌素类：卡泊芬净 米卡芬净,七、侵袭性真菌感染的治疗,IDSA临床指南推荐分级系统,七、侵袭性真菌感染的治疗,IDSA2008念珠菌病治疗指南,七、侵袭性真菌感染的治疗,（一）非中性粒细胞减少念珠菌病患者,对于光滑念珠菌感染，推荐使用棘白菌素类(B-III)
14、 对于那些已经选用了伏立康唑或是氟康唑治疗的患者，如果临床表现好转，并且随后的培养结果为阴性，继续使用该药物以完成治疗是合理的(B-III),七、侵袭性真菌感染的治疗,对于近平滑念珠菌感染，推荐使用氟康唑或是两性霉素B脂质体进行初始治疗(B-III) 克柔念珠菌感染，推荐使用棘白菌素类，两性霉素B脂质体或是伏立康唑(B-III),（一）非中性粒细胞减少念珠菌病患者,七、侵袭性真菌感染的治疗,伏立康唑可治疗念珠菌血症（A-I） 与氟康唑相比并无优势 建议用于克柔念珠菌或 敏感光滑念珠菌感染的序贯治疗（B-III）,（一）非中性粒细胞减少念珠菌病患者,七、侵袭性真菌感染的治疗,（二）中性粒细胞减少
15、念珠菌病患者,对于大部分患者而言，推荐使用棘白菌素类药物 对于病情不太严重的患者可选择氟康唑(B-III) 若是想加大真菌覆盖面，建议使用伏立康唑(B-III) 疗程为血培养阴性后2周、念珠菌血症症状缓解（A-III）,七、侵袭性真菌感染的治疗,IDSA2008念珠菌病治疗指南,七、侵袭性真菌感染的治疗,粒细胞缺乏患者，疑为念珠菌病经验性抗真菌治疗时：伏立康唑与两性霉素B脂质体和卡泊芬净都是首选。结合08曲霉指南，伏立康唑是粒缺患者抗真菌经验治疗 的首选。,七、侵袭性真菌感染的治疗,IDSA2008 曲霉病治疗指南,七、侵袭性真菌感染的治疗,IDSA2008 曲霉病治疗指南,七、侵袭性真菌感染
16、的治疗,IDSA2008 曲霉病治疗指南,七、侵袭性真菌感染的治疗,f 在病例报告中大部分病例以两性霉素B脱氧胆酸盐为初始治疗。虽然在随机试验中以伏立康唑治疗的大部分病例由肺部侵袭性曲霉病构成，但伏立康唑在肺外或播散性曲霉感染中的成功治疗经验使我们推断伏立康唑在这些感染中同样有效，因此对这些感染的大部分患者推荐伏立康唑作为首选治疗。 g 新近的分类将曲霉球分为两类慢性空洞型和单纯曲霉球，后者不需要抗真菌治疗，但在某些情况下需要外科治疗，而前者需要长期抗真菌治疗。,七、侵袭性真菌感染的治疗,IDSA2008 曲霉病治疗指南,局灶性肺外侵袭性曲霉病可以是单个器官感染或者是散播性感染中的一个器官受累，推荐伏立康唑作为首选治疗(B-III)。 伏立康唑作为中枢神经系统曲霉病的初始系统性治疗(A-II)，对伏立康唑不能耐受或治疗无效的患者,推荐伊曲康唑、泊沙康唑(B-III)。,
