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1、垂 体 瘤,临床诊疗基础与进展,垂体的生理作用与地位,内分泌的中枢 承上：接受下丘脑释放激素信号 启下：决定内分泌腺体发挥功能状态 生命必须器官，保护在最安全的部位,垂体与邻近组织 解剖,影像学垂体与邻近组织解剖,垂体瘤的发生率,尸体解剖发现垂体肿瘤达22.5%，无性别差异 CT、MRI的应用，垂体微腺瘤发现例数明显增加，大肿瘤发现例数在下降 偶然发现的垂体瘤 临床垂体瘤，女性病人较多,垂体瘤的分类,良恶性分类 前叶肿瘤与后叶肿瘤 按肿瘤功能分类 按神经影像学与手术信息分类 病理学分类 普通光学显微镜分类 肿瘤免疫组织化学分类 电镜下分类(超微结构),垂体前叶与后叶,垂体前叶腺垂体，分量70%
2、，女性稍大于男性 垂体瘤大多数为腺垂体细胞瘤，垂体腺瘤 垂体后叶神经垂体 垂体后叶肿瘤较少，肿瘤又可称垂体细胞瘤,垂体瘤功能性分类,分泌性腺瘤(65%80%) 单激素分泌腺瘤PRL瘤最常见40%60%，GH瘤20%30%，ACTH瘤5%14%，余TSH和GnH瘤总共小于1% 多激素分泌腺瘤混合性腺瘤，嗜酸性细胞瘤，催乳素生长激素细胞瘤 无分泌功能腺瘤 未分化细胞瘤 瘤样细胞瘤,按神经影像学与手术信息分类,部位 (1)鞍内 (2)鞍外生长 (3)异位 大小 微腺瘤(10mm) 大腺瘤 ( 10mm) 生长类型 扩张型 肉眼可见周围侵犯 转移,病理学分类之普通光镜分类,腺瘤 典型，非典型(偏恶性细
3、胞出现) 腺癌 发现淋巴、血管、远处转移 非腺瘤 原发或继发于非腺垂体细胞肿瘤 类似腺瘤的垂体增生,病理学分类之免疫组化分类,病理学之 电镜结合免疫组化分类,细化肿瘤分类，细化肿瘤功能分类 肿瘤行为判断,垂体瘤的发生机理,导致肿瘤发生的可能因素 垂体本身缺陷、下丘脑功能失调、其他刺激因子 肿瘤本身克隆性质 单克隆细胞肿瘤起源于单个细胞突变 多克隆细胞肿瘤起源于外来刺激 肿瘤及组织内致癌基因研究 原癌基因与抑癌基因 一些家系研究,肿瘤及组织内致癌基因研究,原癌基因突变后功能激活 Gs基因，40%GHoma有突变，其他，低 Ras基因 垂体瘤转化基因 抑癌基因失活 MEN-1家系的致病基因11q1
4、3区抑癌基因 其他，如RB、NM23、P53、FHIT 家系研究,垂体瘤的诊断,提示作垂体影像学检查 发现肿瘤后的功能判断 肿瘤本身危害性的评估,诊断垂体瘤的临床线索,有功能肿瘤引起的内分泌异常 闭经溢乳、生长异常、靶内分泌腺功能异常 肿瘤局部生长破坏导致临床症状 刺激脑膜，产生头痛 压迫视神经，导致视野改变 脑脊液鼻漏(罕见) 垂体前叶功能低下 其他 其他原因需要检查脑组织，和/或垂体,垂体瘤的临床表现,垂体瘤临床功能的判断 临床,高功能肿瘤 肿瘤分泌物为完全激素 肿瘤分泌物为部分激素 低功能肿瘤 肿瘤分泌物为完全激素 肿瘤分泌物为部分激素,垂体瘤临床功能的判断 实验室检查,任何垂体瘤，不论
5、有无功能、大小，都应进行垂体激素全面检查了解垂体功能状态，为将来手术后替代治疗提供资料 测定激素应包括靶激素水平 测定垂体激素包括TSH、ACTH、PRL、GH、FSH、LH，有条件的，可以测定亚基 必要时，可以做激发、抑制试验,催乳素瘤,PRLoma和高PRLemia是现今最常见的下丘脑垂体疾病 占垂体瘤总数的40%60% 尸体解剖中，41%为PRLoma，这些人生前不一定有高PRLemia 一部分人高PRLemia，垂体无明显占位，也无明确药物史,The Causes of Hyper-PRLemia,PRLoma的病理解剖,大体：可以是微腺瘤，大腺瘤；微腺瘤生长可非常缓慢 光学显微镜，常
6、规染色：嫌色细胞瘤 免疫组化：PRL免疫反应呈强阳性 电镜免疫组化：肿瘤性别内分泌颗粒可密集，可稀疏，前者非常罕见,临床表现,女性： 闭经 91%，泌乳 91%，不孕 65%，性欲减退 65%，流产 27%，体重增加 14%，水肿10% 男性： 阳痿 82.5%， 乳房发育 22.5%， 泌乳15%，不育12.5%，毛发稀疏 10%，睾丸软小 10%,PRLoma的诊断,病史资料的仔细复习 血PRL的浓度值 TRH兴奋试验：正常人大于2倍PRLoma不到1倍 胃复安试验：正常人4倍以上，多10倍功能性的高PRLemia，在2倍以上PRLoma在2倍以内,胃复安试验方法： 静脉注射胃复安10毫克
7、，在注射前后的0、10、15、30、45、60、90和120分钟采血测定泌乳素浓度 简化方法，如肌肉注射胃复安10毫克，在注射前后0、20、40、60、90、120分钟采血,生长激素瘤,生长激素瘤是一种少见病，所占垂体瘤的比例是按以前资料统计，按现在微腺瘤发现比例，0.1%都不到 是一种慢性致残性疾病，需要积极治疗 生长激素瘤发现时多已是大腺瘤 生长激素瘤虽多良性，局部侵润较多，手术不易切干净,生长激素瘤临床表现,青少年期 巨人症,成人期 肢端肥大症,生长激素瘤的临床表现,肢端肥大 95% 面容改变 93% 头痛 75% 高血压 63% 性欲减退 54% 乏力 47%,关节痛 38% 体重增加
8、 31% 四肢感觉异常 25% 言语障碍 25% 多汗 24%,早期 成人 青少年,容貌改变,肢端肥大,软组织增生,骨膜下骨形成,生长激素瘤的诊断,有症状体征，有垂体瘤，GH高或不高 有症状体征，无垂体瘤，GH高或不高 无症状体征，有垂体瘤，GH高或不高,生长激素测定 体内生长激素水平高低的判断,正常值5ng/ml (早上空腹，010ng/ml) 生长激素激发试验 正常人受胰岛素低血糖(40)、左旋多巴(10mg/kg po)、L-精氨酸 (0.5g/kg IV)刺激后，GH往往大于7ng/ml 垂体瘤在激发试验时，GH不能被激发，测定值往往低于7ng/ml 生长激素抑制试验 胰岛素样生长因子
9、I,生长激素抑制试验,100g葡萄糖抑制试验 100g葡萄糖，按OGTT流程操作 同步测定血浆葡萄糖和GH水平 结果判断 正常人在血糖高峰时，GH值在1ng/ml以下 生长激素瘤患者大于1ng/ml 手术未彻底清除患者大于1ng/ml 肿瘤复发早期患者大于1ng/ml 注意： 葡萄糖量足或糖负荷够量,胰岛素样生长因子I,血清IGF-1随年龄而下降,瑞金医院资料,IGF1在血液中稳定，受干扰因素少，在接受GH信息后，稳定表达,TSH瘤,罕见病 临床为轻度甲亢 有高代谢症群，无免疫异常导致症群 甲状腺轻到中度增大 病人有甲亢症状，T3、T4轻度升高，TSH轻度升高或正常，提示诊断,FSH/LH瘤,
10、少见 临床表现除垂体瘤本身外，为月经紊乱、闭经、不育 激素水平升高不特别明显患者的诊断困难，因往往伴PRL升高，误诊为PRLoma治疗 多手术后病理检查发现,无功能垂体瘤,多因视野改变、月经紊乱、头痛发现 很多无功能肿瘤为有功能：分泌生理上无意义的激素片断或其他分子 部分为低功能肿瘤 真正意义的无功能肿瘤，系指未分化细胞瘤，瘤样细胞瘤；其他分化较好，有垂体前叶细胞来源的，细胞内都有内分泌颗粒,垂体瘤危害性临床判断,高功能激素分泌导致的损害 临床表现判断 激素测定判断 肿瘤本身局部浸润破坏 临床表现判断 影像学检查判断,垂体的影像学检查方法,CT 平扫，增强，动态增强 MRI 平扫，增强，动态增
11、强 血管造影,CT,CT示垂体微腺瘤,CT下，垂体微腺瘤的直接征像,CT下垂体微腺瘤的间接征像,垂体下骨质吸收,垂体内密度异常,垂体厚度增加,垂体局部隆起,垂体柄偏斜,CT示垂体大腺瘤,MRI正常垂体影像,垂体血管造影,利用MRI增强，进行血管成像,微腺瘤的明确,与临床功能结合判断 微腺瘤直接征像 微腺瘤间接征像 肿瘤明确方法：CT与MRI动态增强扫描,垂体瘤的治疗,无功能肿瘤 有手术指征，如肿瘤直径大于0.6mm，PRL轻度升高，手术治疗，治疗后不需要药物对肿瘤治疗 无手术指征的，不需要药物治疗，定期随访 有功能肿瘤 尽量手术全部或大部分切除 未完全切除的，放射治疗 最后考虑药物治疗,手术治
12、疗,是垂体瘤的主要治疗方法 过去的开颅手术，现在只在特殊情况下使用 经蝶窦垂体手术几乎可以解决直径3cm的垂体瘤,经蝶窦垂体手术,经蝶窦垂体手术适应症,除严重的心、肝、肺、肾功能障碍外，所有的垂体瘤，包括有功能无功能，微腺瘤大腺瘤，都可以用这种手术方式 有经验的临床中心可以行垂体瘤多次手术,手术疗效,与肿瘤的侵润性有关 与肿瘤大小有关 与肿瘤内分泌功能有关 与手术条件有关 与手术医师有关,手术治疗副反应,切除不完全 垂体前叶功能低下,放射治疗,垂体瘤绝大多数为良性肿瘤，对普通放射治疗疗效不敏感 目前疗效好的放射治疗方法为重粒子照射，但剂量难掌握 刀治疗，对部位明确，肿瘤相对界限清楚，与非侵润性
13、肿瘤，是非常好的选择,刀治疗反指征,有内分泌功能性肿瘤，有残留会使临床症群短期内复发 有鞍上侵犯的肿瘤 肿瘤侵犯鞍床，已穿透骨板 肿瘤形态不规则,药物治疗,肿瘤的药物治疗 肿瘤破坏垂体功能的替代治疗 手术治疗后内分泌功能调整,有内分泌功能垂体瘤药物治疗,PRLoma 几乎明确诊断的PRLoma，均应该首选药物治疗 大腺瘤药物治疗后缩小消失，未消失的再手术 微腺瘤药物与手术疗效几乎一致，选择需要根据临床和患者以及医院条件判别 溴隐停用法，用量 新药的出现 GHoma,溴隐停(bromocriptine),从小剂量开始：起始每天晚上伴食物服用1.25毫克，根据病人的耐受性，在12周内逐渐增加到每天
14、两次，每次2.5毫克 治疗微腺瘤的剂量一般不超过7.5毫克，而大腺瘤的治疗剂量可能超过10毫克 几乎所有的泌乳素微腺瘤病人在开始治疗后数天或几周内恢复正常，泌乳素恢复正常后，男女病人的性腺功能也几乎完全恢复：月经多在23月内出现 对垂体泌乳素大腺瘤，溴隐停治疗能使80-85%病人的肿瘤缩小。数天内就可以观察到视野的改善，如果早期影像学检查，2周就能发现肿瘤直径减小。相对微腺瘤，大腺瘤的泌乳素水平可能不会完全恢复到正常,溴隐停减量维持,一旦血清泌乳素水平正常并能维持稳定，溴隐停的剂量应该逐渐减量到每天2.5毫克 如果泌乳素的水平和肿瘤体积在每天2.5毫克溴隐停治疗的情况下仍然稳定，可以考虑再减剂
15、量到最低维持量。病人在减量和维持治疗期间，应定期观察临床表现、泌乳素水平和影像学改变,临床上还是有一部分病人对溴隐停治疗的反应很差或不能耐受药物的副反应，目前已经有一些其它药物可以选用,卡麦角林(cabergoline),开始剂量为每两周一次0.25毫克，逐渐增加到每两周一次1毫克，也可以每周一次，根据泌乳素水平调整剂量 卡麦角林在降低泌乳素分泌的疗效和恢复排卵方面似乎更好，70%的溴隐停治疗无效的泌乳素瘤病人对卡麦角林反应很好 副反应低于溴隐停，包括头痛、恶心、体位性低血压和乏力,临床试验观察发现这个药物对垂体泌乳素瘤的疗效优于溴隐停，同时副反应少于溴隐停，病人的耐受性也增加，并且卡麦角林服
16、药方便，只需要每两周服用一次,喹高利特(quinagolide)：也是一种非麦角类长效多巴胺类似物，每天只需要一次用药，它的疗效和副反应与溴隐停类似。,培高利特(pergolide)：一种用于治疗帕金森病的药，也是长效多巴胺的类似物，每天给药50150毫克的疗效基本与溴隐停相当，同时它的副反应也与溴隐停接近。一些对溴隐停治疗反应不好的病人对培高利特的反应性可能很好，反之亦然。使用培高利特的病人，在极少数情况下出现类似芬氟拉明或类癌综合症样的心脏瓣膜病变，因此一般情况下对高泌乳素血症的病人不推荐使用。,针对GH肿瘤药物治疗,70%的GH患者用生长抑素治疗有效，使肿瘤缩小30%；50%患者可以改善几乎所有的临床症状(soft tissue swelling, headache, joint pains and sleep apnea) GH受体拮抗剂培维索孟 (Pegvisomant)，2003年在美国获得FDA批准上市 溴隐停可以降低GH水平，使肿瘤缩小10%15% 其它药物卡麦角林(Cabergoline，Dostinex),
