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1、,,四环素类及氯霉素类,,四环素类及氯霉素类,,四环素类及氯霉素类,,四环素类及氯霉素类,,四环素类及氯霉素类,【问题】为什么把四环素类和氯霉素类放在一起？,,四环素类及氯霉素类,答：1、都是通过影响蛋白质合成（30s、50s）抗菌；2、都有独特的应用；3、都有严重的不良反应！,,Waksman发现链霉素,Fleming发现青霉素,Benjamin Duggar博士发现金霉素,抗 菌 素 历 史,1929年,1943年,1945年,四环素类及氯霉素类,,四环素的分子结构,,四环素类,分类 天然 : 四环素 4次/d 土霉素 4次/d 金霉素 外用 地美环素（去甲金霉素） 4次/d 半合成 :
2、多西环素（强力霉素） 12次/d 米诺环素（二甲胺四环素） 2次/d 美他环素（甲烯土霉素） 2次/d,,四环素类,四环素类共性 一、抗菌机制 与核蛋白体30s亚基结合而抑制细菌蛋白质的合成 引起细菌细胞膜通透性增加,,四环素类,二、抗菌谱（广谱） G+ 菌：链球菌、肺炎球菌、部分葡萄球、炭疽、破伤风、产气杆菌 （对G+菌 多西环素 美他 四 土,,四环素类,三、耐药性 耐药株较多，特别是G+球菌、肠道菌 1）天然四环素有完全交叉耐药性 2）天然与半合成四环素有部分交叉（如 四环素耐药株对米诺、美他仍敏感） 排出因子大量表达，促进药物排出细胞外 核糖体保护蛋白表达，从而阻碍四环素与核糖体结合
3、细菌产生灭活酶,,四环素类,四、药动学 吸收四环素和土霉素口服吸收不全,且受食物的影响。多西环素和米诺环素口服吸收快而完全，且不受食物的影响。 四环素类可与金属离子Ca2+、Mg2+、Al3+、 Fe2+、Fe3+等形成不吸收的络合物，故应避免与 铁制剂、含镁和铝的抗酸药及牛奶等同服。抗酸 药降低胃液酸度，也不利于四环素类的吸收。,,四环素类,分布 四环素类抗生素的血浆蛋白结合率差异较大。组织分布广泛，主要集中在肝、 脾、皮肤、骨髓、牙齿和骨骼。脑脊液浓度低，仅为血浓度10%25%脑膜炎时必须静滴以提高血浓（2550%血浓）,,四环素类,代谢、排泄 除多西环素和米诺环素主要在肝脏代谢外，其余四
4、环素类抗生素主要以原形经肾小球滤过，从肾脏排泄。,,四环素类,五、临床应用 1、四体感染（多为首选） 1）立克次体：斑疹伤寒、洛矶山斑疹热和恙虫病,,四环素类,是由斑疹伤寒立克次体,斑疹伤寒,是由斑疹伤寒立克次体引起的一种急性传染病。鼠类是主要的传染源，以恙螨幼虫为媒介将斑疹伤寒传播给人。其临床特点为急性起病、发热、皮疹、淋巴结肿大、肝脾肿大和被恙螨幼虫叮咬处出现焦痂等。,,恙虫病,恙虫-立克次体-叮咬-人焦痂/溃疡血外裴氏反应阳性,,四环素类,2）衣原体感染 &鹦鹉热衣原体鹦鹉热 &肺炎衣原体肺炎 &沙眼衣原体非淋菌性尿道炎、子宫颈炎、性病淋巴肉芽肿、沙眼、包涵体结膜炎等,,四环素类,3）支
5、原体感染：支原体肺炎、盆腔炎、尿道炎 4）螺旋体感染 &博氏疏螺旋体慢性游走性红斑 &回归热螺旋体回归热,,四环素类,2. 细菌性感染G-菌：肉芽肿鞘杆、霍乱、布鲁杆菌G+菌：不及青霉素; 痤疮 3. 阿米巴（肠内）：土霉素,,四环素类,六、不良反应 1.胃肠道反应 刺激所致。恶心、呕吐、腹部不适 等。饭后服减轻（但减少吸收） 2.二重感染（菌群交替症）长期使用广谱抗生素后，敏感菌株受抑，不敏感菌株大量繁殖，引起新的感染。 1）真菌病：念珠菌所致鹅口疮、呼吸道炎、肠炎、阴道炎、尿路感染等 2）假膜性肠炎（难辨梭菌）：脱水、肠壁坏死、休克、可致死,,对骨、牙生长的影响,沉积于骨、牙，与Ca 2+
6、结合,变黄 发育不全,畸形、龋齿 发育障碍,禁用于,妊娠月以上的妇女 8岁以内的儿童,四环素类,,,四环素类,,抗菌机制,耐药性,体内过程,临床应用,不良反应,胃肠道反应,二重感染,影响牙齿和骨骼的发育,肝毒性,前庭反应,肾毒性,光毒性,脑假瘤,过敏反应,四环素类,,四环素类,4.肝毒性为长期口服或大剂量静脉给药所致，可致肝脂肪性坏死，易发生于孕妇，特别是伴有肾盂肾炎的妊娠妇女，易出现致死性肝中毒。 5.肾毒性引起氮质潴留，导致肾小管酸中毒和其他肾脏损伤肾脏损伤患者仅能服用多西环素。,,四环素类,6.光敏反应受到阳光照射时出现红斑、加重晒伤或引起类似晒伤的反应。地美环素最常发生，多西环素也多见
7、。,,7.前庭反应：头昏、眼花、恶心、呕吐等 8.脑假瘤：头痛、颅内压升高、视神经乳头水肿，甚至失明。,四环素类,,四环素类,四环素，治四体，衣支螺立最好记。普通细菌不能用，霍乱布鲁肉芽肿。胃肠反应肝肾伤，二重感染牙齿黄。头昏眼花光过敏，以为脑子瘤子长。,,四环素类,常见药物 四环素及土霉素 一、体内过程1. 口服 （1）口服易吸收，但吸收不完全。 （2）影响口服吸收因素:食物或药物中多价阳离子：Ca2+ , Mg 2+ , Al3+ , Fe2+ 与四环素类抗生素形成络合物，排出体外，影响吸收。如合用，服药间隔 3 小时。,,四环素类,2. 分布：吸收后分布比较广泛。 （1）可沉积在骨和牙组
8、织中（可能与Ca 2+络合有关），注意不良反应发生。 （2）胆汁中浓度较高：可在肝中浓缩排入胆汁，形成肝肠循环，胆汁药物浓度为血药浓度 1020倍，可用于胆道感染。 3. 排泄:（1）部分以原形由尿排泄，故尿中浓度高，可治疗泌尿系统感染。 （2）由于肝肠循环，部分可从肠道排泄。,,四环素类,二、 临床应用因耐药菌日益增多和不良反应，四环素一般不作为首选。 四、不良反应1.胃肠道反应2. 二重感染 正常人口腔、鼻咽、肠道等寄生着多种微生物， 因菌群之间维持平衡共生状态，长期应用广谱抗生素，敏感菌受到抑制，不敏感细菌乘机大量繁殖；外来细菌也可乘虚而入，形成新的感染，又称菌群失调症。,,四环素类,（
9、2）常见的二重感染 真菌病：以白色念珠菌多见，表现为鹅口疮， 肠炎。可用抗真菌药物治疗。假膜性肠炎：病情严重，有死亡危险。这是由 于耐四环素的难辩梭菌产生强烈外毒素，引起肠壁坏死，体液渗出，剧烈腹泻，导致失水或休克等症状。 应立即停药，并口服万古霉素，复合维生素等。 （3）注意多发生在老幼、体弱患者；抵抗力下降者；应用肾上腺皮质激素者；有以上情况者应注意。,,四环素类,3. 对骨、牙生长的影响四环素能与新形成的骨、牙中沉积的钙结合，形成稳定的黄色络合物（1）引起牙齿发黄（四环素牙），牙釉质发育不全。八岁以前儿童不用。（2）影响胎儿发育 4. 其它 （1）肝肾毒性：长期大剂量应用可造成严重肝损害
10、，肾功能不全者更易发生。对肾脏有一定毒性。 （2）过敏反应：皮疹、药热、荨麻疹等。,,用药护理,1）四环素宜饭后口服，不能用茶叶水送服。乳制品、碳酸氢钠和多价金属离子均能减少四环素类吸收，不能同服。不宜肌内注射，静脉滴注须稀释后缓慢滴注，病情好转后即改口服给药。 2）观察感染症状是否减轻、消失，监测体温、脉搏、血象。注意观察患者的口腔、肠道有无异常，定期做X线胸片及肝功能检查。 3）对四环素类过敏患者禁用，孕妇、哺乳期妇女和8岁以下儿童禁用。,四环素类,,金霉素(氯四环素):1、副作用大 2、目前只外用，用于治疗麦粒肿(偷针眼)、结膜炎、沙眼,四环素类,,四环素类,,四环素类,半合成四环素多西
11、环素 米诺环素 美他环素,,四环素类,特点（与天然者比较）： 抗菌作用强 且对天然类耐药者仍敏感，常为本类药物首选 应用 敏感菌及四体所致尿路、胃肠道、胆道、呼吸道感染，五官科感染。米诺穿透性好，特别适于痤疮、酒渣鼻。预防流脑良好 口服基本不受食物及金属离子影响 t长，多西20 h，米诺14 h 不良反应基本同四环素，但米诺环素可引起可逆性前庭反应（恶心、头晕、平衡失调），与剂量大小有关（300400mg /d时易发生）,,四环素类,多西环素（doxycycline) 1.抗菌谱与四环素相似，但抗菌作用强（2-10倍），对四环素、土霉素耐药的金葡菌有效。 2. 口服吸收快而完全，不要和多价阳离
12、子药物合用。血浆半衰期为12-22小时。 3. 药物可经胆汁排入肠道而又被吸收形成肝肠循环。大部分以结合或络合的无活性代谢物随粪便出，故对肠道菌群无影响。 4. 临床应用：是四环素类中的首选药 5. 不良反应： 常见消化道反应。,,四环素类,米诺环素(minocycline) 1. 抗菌谱与四环素相似，抗菌作用为四环素类中最强者。对耐四环素和耐青霉素类、半合成青霉素类的金葡菌、链球菌、大肠杆菌有效。 2. 口服吸收完全，不受食物的影响。体内分布广，脑脊液浓度较高。 3. 主要用于： （1）酒糟鼻、座疮和沙眼衣原体引起的性传播疾病。 （2）其他敏感菌引起的感染 4. 不良反应与四环素相似。可引起前庭反应。,,二.氯霉素,氯霉素类,,氯霉素类,抗菌机制抑制蛋白质合成 1.与核蛋白体50s亚基结合，抑肽酰基转移酶，使P位肽链不能移向A位，阻止肽链延伸。抑菌剂 2.作用位点与红霉素、克林霉素的作用位点相近，可能产生竞争拮抗作用,,氯霉素类,抗菌谱（广谱，偏重于G-菌）一般抑菌剂 G+菌：不及青霉素、头孢菌素 G- 菌：大多肠杆菌科高度敏感伤寒、副伤寒 首选其他G-菌：百日咳、肺炎、变形、布氏、痢疾杆菌等，脑膜炎球菌，淋球菌均敏感 不首选 四 体：立克次体、衣原体作用强；支原体、螺旋 体有效,
