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1、狼疮危象的诊治,同济医院风湿免疫内科董凌莉,系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）,SLE是自身免疫介导的，以免疫性炎症为突出表现的弥漫性结缔组织病。 血清中出现以抗核抗体为代表的多种自身抗体和多系统受累是SLE的两个主要临床特征。,临床表现复杂,系统性红斑狼疮,胸膜炎胸腔积 液,蛋白尿 血尿,腹 痛腹 泻,心 包 积 液,自身抗 体,蝶形红斑,关节炎 肌痛,WBC/ PLT/ HB减 少,SLE的诊断和治疗应包括如下内容：,明确诊断， 评估SLE疾病严重程度和活动性， 拟订SLE常规治疗方案， 处理难控制的病例， 抢救SLE危重症， 处理或防治药物
2、副作用， 处理SLE患者面对的特殊情况，如妊娠、手术等。 其中前3项为诊疗常规，后4项常需要有经验的专科医生参与和多学科的通力协作。,SLE的诊断,该分类标准的11项中，符合4项或4项以上者，在除外感染、肿瘤和其他结缔组织病后，可诊断SLE。其敏感性和特异性分别为95%和85%。 需强调指出的是，患者病情的初始或许不具备分类标准中的4条，随着病情的进展方出现其他项目的表现。 11条分类标准中，免疫学异常和高滴度抗核抗体更具有诊断意义。一旦患者免疫学异常，即使临床诊断不够条件，也应密切随访，以便尽早作出诊断和及时治疗。,SLE病情估计,各种SLE的临床症状，尤其是新近出现的症状，均可能提示疾病活
3、动。 与SLE相关的多数实验室指标，也与疾病的活动有关,提示SLE活动的主要表现有：,中枢神经系统受累（可表现为癫痫、精神病、器质性脑病、视觉异常、狼疮性头痛、脑血管意外等，但需排除中枢神经系统感染） 肾脏受累 （包括管型尿、血尿、蛋白尿、白细胞尿） 血管炎 关节炎 肌炎 发热 皮肤黏膜表现（新发红斑、脱发、黏膜溃疡） 胸膜炎 心包炎 低钠血症 DNA抗体滴度增高 血象三少 （需除外药物所致的骨髓抑制） 血沉增快,国际上通用的几个SLE活动性判断标准包括：,SLEDAI( Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index) SLAM ( S
4、ystemic Lupus Activity Measure )， BILAG等。,SLE病情轻重程度的估计,轻型SLE 中度活动型狼疮 重型SLE 狼疮危象,SLE病情轻重程度的估计,轻型SLE：诊断明确或高度怀疑者，但临床稳定且无明显内脏损害。中度活动型狼疮是指有明显重要脏器累及且需要治疗。,重型SLE： 心脏：冠状动脉血管受累，Libman-Sacks 心内膜炎，心肌炎，心包填塞，恶性高血压； 肺脏：肺动脉高压，肺出血，肺炎，肺梗塞，肺萎缩，肺间质纤维化； 消化系统：肠系膜血管炎，急性胰腺炎； 血液系统：溶血性贫血，粒细胞减少(WBC1,000/mm3 )，血小板减少(50,000/mm
5、3 ) ，血栓性血小板减少性紫癜，动静脉血栓形成； 肾脏：肾小球肾炎持续不缓解，急进性肾小球肾炎，肾病综合征； 神经系统：抽搐，急性意识障碍，昏迷，脑卒中，横贯性脊髓炎，单神经炎/多神经炎，精神性发作，脱髓鞘综合征； 其他：包括皮肤血管炎，弥漫性严重的皮损、溃疡、大泡，肌炎，非感染性高热有衰竭表现等。,狼疮危象,是指急性的危及生命的重症SLE。包括急进性狼疮性肾炎、严重的中枢神经系统损害、严重的溶血性贫血、血小板减少性紫癜、粒细胞缺乏症、严重心脏损害、严重狼疮性肺炎、严重狼疮性肝炎、严重的血管炎等。,诊断依据,1具有SLE的临床表现及实验室检查证据。 2有比较明确的发生危象的诱因。 3具有下列
6、系统性红斑狼疮恶化的临床表现： 急进性狼疮性肾炎严重的中枢神经系统损害严重的溶血性贫血血小板减少性紫癜粒细胞缺乏症严重心脏损害严重狼疮性肺炎严重狼疮性肝炎严重的血管炎等 凡具有1、2项和3项中的任何一条，即可考虑为狼疮危象,治疗,轻型SLE的药物治疗：,患者虽有疾病活动，但症状轻微，仅表现光过敏、皮疹、关节炎或轻度浆膜炎，而无明显内脏损害。药物治疗包括： 非甾类类抗炎药（NSAIDs） 可用于控制关节炎。应注意消化道溃疡、出血、肾、肝功能等方面的副作用。 抗疟药 可控制皮疹和减轻光敏感，常用羟氯喹200mg，每日12次。主要不良反应是眼底病变，用药超过6个月者，应每半年检查眼底。有心脏病史者，
7、特别是心动过缓或有传导阻滞者禁用抗疟药。 可短期局部应用激素治疗皮疹，但脸部应尽量避免使用强效激素类外用药，一旦使用，不应超过一周。 小剂量激素（泼尼松10mg/d）可减轻症状。 权衡利弊，必要时可用硫唑嘌呤、甲氨蝶呤或环磷酰胺等免疫抑制剂。应注意轻型SLE可因过敏、感染、妊娠生育、环境变化等因素而加重，甚至进入狼疮危象。,中度活动型狼疮的治疗,个体化糖皮质激素治疗是必要的，通常泼尼松剂量0.5-1mg/kg/d。需要联合其他免疫抑制剂，如： 甲氨蝶呤 硫唑嘌呤,重型SLE的治疗：,治疗主要分两个阶段，即诱导缓解和巩固治疗。诱导缓解目的在于迅速控制病情，阻止或逆转内脏损害，力求疾病完全缓解（包
8、括血清学指标、症状和受损器官的功能恢复），但应注意过分免疫抑制诱发的并发症，尤其是感染、性腺抑制等。目前，多数患者的诱导缓解期需要超过半年至1年才能达到缓解，不可急于求成。,Drugs,糖皮质激素(glucocorticoids ) 非甾类类抗炎药（NSAIDs） 羟氯喹 (Hydroxychloroquine ) 环磷酰胺（Cyclophosphamide, CTX） 硫唑嘌呤（Azathioprine） 甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX） 环孢素（Cyclosporine） 霉酚酸酯( Mycophenolate mofetil),狼疮危象的治疗,治疗目的在于挽救生命、保护受累脏
9、器、防止后遗症。通常需要大剂量甲基泼尼松龙冲击治疗，针对受累脏器的对症治疗和支持治疗，以帮助患者度过危象。后继的治疗可按照重型SLE的原则，继续诱导缓解和维持巩固治疗。,急进性肾小球肾炎：,表现为急性进行性少尿，浮肿，蛋白尿/血尿，低蛋白血症，贫血，肾功能进行性下降，血压增高，高血钾，代谢性酸中毒等。B超肾脏体积常增大，肾脏病理往往呈新月体肾炎，多符合WHO的LN的型。,急进性肾小球肾炎-治疗,纠正水电解质酸碱平衡紊乱、低蛋白血症， 防治感染， 纠正高血压，心衰等合并症，为保护重要脏器，必要时需要透析支持治疗。 为判断肾损害的急慢性指标，明确肾损病理类型，制定治疗方案和判断预后，应抓住时机肾穿
10、。 对明显活动、非纤维化/硬化等不可逆病变为主的患者，应积极使用激素（泼尼松2mg/kg/d），或使用大剂量MP冲击疗法，同时用环磷酰胺0.40.8g，每2周静脉冲击治疗。,神经精神狼疮,严重的抽搐，急性意识障碍，昏迷，脑卒中，横贯性脊髓炎，精神性发作，脱髓鞘综合征等,神经精神狼疮：治疗,必须除外化脓性脑膜炎、结核性脑膜炎、隐球菌性脑膜炎、病毒性脑膜脑炎等中枢神经系统感染。 弥漫性神经精神狼疮在控制SLE的基础药物上强调对症治疗，包括抗精神病药物（与精神科医生配合），癫痫大发作或癫痫持续状态时需积极抗癫痫治疗，注意加强护理。 ACL相关神经精神狼疮，应加用抗凝、抗血小板聚集药物。 有全身血管炎
11、表现的明显活动证据，应用大剂量MP冲击治疗。 中枢狼疮包括横贯性脊髓炎在内，在除外中枢神经系统感染的情况下，可试用地塞米松10mg，或地塞米松10mg加MTX10mg鞘内注射/每周，共23次,重症血小板减少性紫癜：,血小板2万/mm3，有自发出血倾向。 常规激素治疗无效（1mg/kg/d），应加大激素用量用至2mg/kg/d以上。 还可静脉滴注长春新碱（VCR）12mg/每周36次。 静脉输注大剂量人静脉用免疫球蛋白（IVIG）对重症血小板减少性紫癜有效，可按0.4g/kg/d，静脉滴注，连续35天为1个疗程。IVIG一方面对SLE本身具有免疫治疗作用，另一方面具有非特异性的抗感染作用，可以对
12、大剂量甲基泼尼松龙和环磷酰胺的联合冲击治疗所致的免疫力挫伤起到一定的保护作用，能够明显提高各种狼疮危象治疗的成功率。 无骨髓增生低下的重症血小板减少性紫癜还可试用其他免疫抑制剂，如环磷酰胺，环孢素等。 其他药物包括达那唑、三苯氧胺、维生素C等。 内科保守治疗无效，可考虑脾切除。,弥漫性出血性肺泡炎和急性重症肺间质病变：,呼吸困难、咯血、低氧血症等 部分弥漫性出血性肺泡炎的患者起病可无咯血，支气管镜有助于明确诊断。本病极易合并感染，常同时有大量蛋白尿，预后很差。迄今无治疗良策。 对SLE肺脏累及应提高警惕，结合SLE病情系统评估，影像学、血气分析和纤维支气管镜等手段，以求早期发现、及时诊断。,弥
13、漫性出血性肺泡炎和急性重症肺间质病变：,治疗包括氧疗、必要时机械通气，控制感染和支持治疗。 可试用大剂量MP冲击治疗，IVIG和血浆置换。,严重的肠系膜血管炎：,常需2mg/kg/d以上的激素剂量方能控制病情。应注意水电解质酸碱平衡，加强肠外营养支持，防治合并感染，避免不必要的手术探查。一旦并发肠坏死、穿孔、中毒性肠麻痹，应及时手术治疗。,特殊治疗：,血浆置换等治疗不宜列入常规治疗，应视患者具体情况选择应用。 丙种球蛋白 0.4g/kg/天， 5-7天。,免疫抑制剂,免疫抑制剂,糖皮质激素(glucocorticoids ) 羟氯喹 (Hydroxychloroquine ) 环磷酰胺（Cyc
14、lophosphamide, CTX） 硫唑嘌呤（Azathioprine） 甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX） 环孢素（Cyclosporine） 霉酚酸酯( Mycophenolate mofetil) CD20单抗,抗疟药-羟氯喹,作用机理 可结合黑色素阻断紫外线的吸收 抗炎 免疫抑制作用 降低血脂：胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白 抗凝作用,抗疟药-羟氯喹,药代动力学据报道硫酸羟氯喹片经口服后在眼、肾、肝、肺等器官广泛分布，也可通过胎盘，约24.5小时血药浓度达峰值，红细胞中的浓度高于血浆浓度25倍。部分在肝脏代谢为具有活性的脱乙基代谢物。血浆消除半衰期约32天。主要经肾排泄，
15、排泄缓慢，其中2325%为原形药物，也能随乳汁排泄。 起效相对缓慢，用药后3-6个月始能见效（氯喹起效快，一般用药1-2月即可见效）,抗疟药-羟氯喹,禁忌症 已知对4-氨基喹啉类化合物过敏的患者 先前存在眼睛黄斑病变的患者，治疗后出现视网膜或视野改变者。 肝病患者 孕妇 新生儿，6岁以下儿童（200mg片剂不适合于体重小于35kg的儿童）,抗疟药-羟氯喹,用法和剂量SLE皮损、关节炎、口腔溃疡、乏力有效。 氯喹：250mg/d 羟氯喹：200mg Bid 纷乐（国产）0.1/片 赛能 （进口）0.2/片,抗疟药-羟氯喹,不良反应 眼毒性 皮疹：羟氯喹可促进银屑病的发作。发热和白细胞增多可能与羟
16、氯喹有关 胃肠不适 神经肌肉病变 心血管：心脏传导异常及双侧心室肥厚时，应怀疑到药物的慢性毒性作用 血液系统：骨髓抑制罕见:WBC,HB,PLT,环磷酰胺,药理毒理：本品在体外无活性，进入体内被肝脏或肿瘤内存在的过量的磷酰胺酶或磷酸酶水解，变为活化作用型的磷酰胺氮芥而起作用。其作用机制与氮芥相似，与DNA发生交叉联结，抑制DNA的合成，也可干扰RNA的功能，属细胞周期非特异性药物。本品抗瘤谱广，对多种肿瘤有抑制作用。,环磷酰胺,药代动力学 ：环磷酰胺口服易吸收，迅速分布全身，约1小时后达血浆峰浓度，在肝脏转化释出磷酰胺氮芥，其代谢产物约50%与蛋白结合。静注后血浆半衰期46小时，48小时内经肾脏排出50%70%，其中68%为代谢产物，32%为原形。,环磷酰胺,成人常用量：单药静脉注射按体表面积每次5001000mg/m2,加生理盐水,静脉滴入，每周1次，连用2次，休息12周重复。联合用药500600mg/m2。儿童常用量：静脉注射每次1015mg/kg，加生理盐水20ml稀释后缓慢注射，每周1次，连用2次，休息12周重复。也可肌内注射。,
