新版gmp对hvac系统及验证

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1、HVAC系统及验证,新版GMP对HVAC系统要求应根据药品品种、生产操作要求要求及外部环境状况配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度控制、必要的湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境。,空气净化系统的原理,细菌，病毒依附在尘埃粒子上，空气中单独存在的病毒及微生物几乎不存在，在用HEPA过滤器将空气中的颗粒物除去，亦就达到了除菌目的，它是洁净室建设的理论基础。HVAC系统的产品是空气。 主要功能 辅助功能除尘 灭菌 除气 加湿滤网除尘 臭氧灭菌 物理吸附 湿膜加湿静电除尘 紫外线灭菌 光催化分解 超声波负离子 化学灭菌 化学法 电极式,HVAC系统对产品污染风险的控制,空气中微生物基本

2、为革兰氏阳性菌，他们有可能形成芽孢使其耐热性增大。更严重的是，一旦被尘埃包藏时，这类芽孢耐热性比单独存在状态上升一个数量级。用于制备美国药典生物指示剂的细菌的两个属性：芽孢杆菌属、梭菌属都是革兰氏阳性菌。这类芽孢有厚的皮层结构，只含核酸及少量萌发必需物，含水量极低在灭菌过程中呈现很强耐热性。 为防止空气中耐热菌污染生产系统，需要将已清洁或已清洁/灭菌的物品例如容器、胶塞及整个灌装机置于局部单向流保护下。无菌药品净化空调系统的设置及洁净区环境的建立和维持，使得有效控制微粒的同时，也在很大程度上自然地消除了尘埃包藏芽孢，避免了造成难以灭菌的风险。,HVAC系统控制的内容,室内温度和相对湿度 主要影

3、响产品工艺条件和细菌的繁殖条件、由操作舒适度和存贮温湿度条件带来的对产品质量的影响； 换气次数影响洁净度和人员舒适度 工作面截面空气流动速度 影响洁净度和人员舒适度 静压差 影响洁净度 照度 影响产品的工艺条件,噪声 影响人员的舒适度 新风量 影响人员的舒适度 系统自净时间 代表洁净室系统的洁净状态的“恢复能力” 悬浮粒子和微生物 主要影响产品纯度、交叉污染和无菌程度,HVAC系统净化方法及系统简图,经HEPA过滤器的空气向操作间供洁净空气，维持洁净/无菌室内的洁净等级。,系统基本组成排风罩 消声器 风量控制器 风机过滤器进风罩 调节加热 预过滤器 去湿器 终端过滤器生产厂房加热盘管 带挡水板

4、表冷器 中效过滤器回风,HVAC系统简图,组件功能 进风罩 防昆虫、树叶、脏物进入； 消声器 降低空气流动所致的噪音； 风量调节器 自动调节风量（晚上、白天、压力）； 节气阀 风量的固定调节（手动）； 加热器 将空气调节到适当温度；,表冷器/去湿器 降温，去除空气中的水分 加湿器 如湿度太低，需适当加湿 过滤器 初步去除空气中的微粒及微生物 风管 输送空气,HVAC系统的几种形式,低湿度房间的空调净化系统 加转轮除湿机 房间单独控制湿度的空气净化系统 房间单独加热器 带消毒排风的无菌室空气净化系统 排风机加消毒过滤装置,空气循环会用+补充新风排风机组新风 生产车间中央空调机组回风,全新风系统（

5、无回风）排风机组新风 生产车间中央空调机组,HVAC系统空气循环方式和回风利用,全新风与空气循环回用方式洁净度比较,空气循环回用方式,10%新风 120万个/ft3 d0.5m,21万个/ft3 d0.5m,50%效率 d0.5m,10.5万个/ft3 d0.5m,RF,MF,最差情况 9万个/ft3 d0.5m,HEPA,12个/ft3 d0.5m 洁净区,99.99% d0.5m,全新风与空气循环回用方式洁净度比较,全新风直接排放方式,120万个/ft3 d0.5m,50%效率 d0.5m,60万个/ft3 d0.5m,RF,MF,HEPA,60个/ft3 d0.5m 洁净区,99.99%

6、 d0.5m,洁净室中采用的回风方式,全新风直接排放方式乱流：将脏空气稀释 单向流：将脏空气置换 发烟管测试气流方向：当烟雾符合气流方向时，确认为合格。,乱流-顶送-下回 少量排风,单向流-少量回风,乱流-顶送-顶回,空调器,HVAC系统与气流方式,B级区域送风 通常，B级区域的送风量很大，换气次数高达50次以上。需要均匀布置送风口，在送风管上安装定风量调节装置（CAV），配合送风调节装置对关键区域室内的风量精确调控。 B级区域回风 从经济性考虑，为节能。B级区域的面积尽量设计小，能用于回风的墙面面积较小，而回风速度通常不希望超过1.5m/s。为使功能房间内回风口尽量均与布置，最大限度地快速带

7、走污染物。可考虑利用将墙板设计为中空结构，利用墙面回风。 墙面回风其墙内夹道应根据回风目标隔断成独立风管。 无菌药品灌装关键控制点空气流向要求有验证资料 具有真实、可见的单向流空气,洁净/无菌区域的压差数值P的选择,洁净空气差压能抵御较低级别区域的空气污染 考虑因素 当无菌室的门被打开时压差应符合要求 能使无菌室的门自动关闭 大量的气体从无菌室的门缝逃逸 无菌室的门被打开或关闭的瞬间压差的降低，此时洁净室的门微开或半开，此种情况应被严格控制，并能采取措施使压差合格。 有压差降低警报响应程序,洁净/无菌区域的空气压差与控制,EU-GMP：1015Pa； FDA：=12.5Pa； 压差的参考数值P

8、=12.5Pa的理由。 确保污染控制的可靠性； 使空调系统周期运行费用缩到最小。最差情况下的 压差：3.5Pa17.0 20.510.0 15.0 22.5 27.5传感器允控制幅度 误差2Pa 控制幅度,非洁净区 域0Pa,低级别区域 12.5Pa,高级别区域 25.0Pa,3.5Pa,洁净/无菌区域的空气压差与控制,气锁梯度式气锁 负压式气锁（陷阱） 正压式气锁（多粉尘埃区域一般采用）注意：气锁室两侧的门不应同时打开，应采用连锁系统或光学或（和）声学的报警系统防止两侧的门同时打开。,洁净/无菌区域的空气压差与控制,使用变频技术控制HVAC系统的总送风量，保持洁净/无菌区域内的总送风量始终符

9、合工艺设计要求。 在变频技术控制室内送风量的基础上，使用定风量调节器（CAV）和变风量控制器（VAV）辅助控制，稳定、精确地控制室内空气流量。 室内正压控制方法 定风量调节器CAV的使用 风量调好后，风量过大时阀关小，风量小时开大；CAV阀不节能，但消耗阻力，主要设在房间支风管上。消耗风压50Pa，精度510%； HVAC系统中主要用于工艺操作功能房间的微压差异控制。 在排风或送排风系统中加设定风量阀，就能有效保证洁净房间的正压值； 阀前阀后至少应用50Pa压差，否则定风量阀不能工作,洁净/无菌区域的空气压差与控制,排风与防止室外空气倒灌的措施 产生粉尘的功能房间，通常设置局部排风系统，需要考

10、虑排风机不运行时的室外空气倒流污染。 排风加过滤器； 排风加止回阀； 排风电动阀与止回阀联锁。,HVAC系统的噪音控制,噪音主要影响人员舒适度和保持操作过程的清醒； 洁净室内声音场的形成； 噪音和振动的产生情况； 噪音和振动的控制发放 在药品生产用HVAC系统中，可采用下列几种方法降低噪音 选择合适的送风机； 在出、入风口加入消音箱； 经由弯管或加装吸音材料等设计降低风管噪音； 隔振与减振的设计，可以降低因振动所引起的噪音； 加装隔音与吸音装置； 采取隔振措施，对所有的旋转设备设置减震器，控制结构性的噪音。,HVAC系统的控制,HVAC系统自动控制的目标： 保证工艺环境温、湿度可控制，始终稳定

11、在GMP和工艺规定的精度范围之内； 风量恒定可控，始终确保室内换气次数处于设计允许的范围内，保持对室内污染的快速带走能力； 压差稳定可控，确保低洁净级别的区域空气不会对高洁净级别区域造成污染； 微粒可连续监控（FDA及欧盟项目的要求）； 可有效记录，电子签名，不可更改。,HVAC系统的管理,HVAC系统日常监控管理 送风温/湿度； 回风温/湿度； 典型房间温/湿度； 新/回/排风阀； 冷/热水阀门； 加湿阀门； 送风机状态/启停； 回风机状态/启停； 过滤器状态； 防冻开关状态。 控制操作方法 根据室外温度，调节新/回/排风阀门的开度； 根据回风温度，调节冷/热水阀门； 根据回风的湿度，调节加

12、湿阀门的开度； 监测防冻开关的状态。,HVAC系统的验证,验证的依据 不同药品生产对空气洁净度要求（GMP规范及其附则）； 药品生产工艺条件对HVAC系统的特殊要求； 待验证洁净厂房的工程设计参数； 无菌制品和接触药品的容器与环境直接接触的区域应符合条件： 区域内洁净度为100级； 区域内空气流动状态为单向流； 相邻环境至少为1万级，并与非洁净区空气保持正压关系,HVAC系统验证,设计确认作为设备合理性的确认的一环、用科学方法证明设备选定（设备设计）的合理性。 DQ的要点 设计文件的确认； 房间布局和HVAC系统图的确认； 房间参数的确认（风量、温湿度、压差等）； 设备和组件的确认； 仪器仪表

13、的确认； 系统风管和风口布置图的确认； 空调控制功能的确认； 人员的确认； 偏差报告。,HVAC系统验证,DQ需要的HVAC设计文件 设计说明； 房间平面图； 洁净区划分图； 人流物流图； HVAC系统区域划分图； 房间压力分布图； HVAC系统流程图； 风管布置图（送、回、排风）； 设备和仪表清单； 风量平衡计算表； 空气处理计算表（机组冷热负荷计算）。,HVAC系统验证,安装确认作为设备/系统合理性确认的一环，检查设备/系统的制作，安装是否正确，即是否符合设计要求。 IQ的要点 文件的确认； 风管安装的确认； 系统图和布局图的确认； 设备安装的确认； 关键仪表和校准的确认； 高效过滤器布置的确认； 公用设施的确认； 人员确认； 偏差报告。,HVAC系统验证,运行确认作为设备/系统合理性确认的一环、确认设备/系统按设定规格运行。 OQ的要点 验证仪器校准的确认； 高效过滤器完整性检查（DOP测试）； 房间风量和换气次数测试； 房间压差测试； 房间温湿度测试； 气流流型测试； 自净时间测试； 洁净度测试（动态）； 人员确认； 偏差报告。,HVAC系统验证,