分子营养学在营养科学研究中.3

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1、分子营养学在营养科学研究中 的 地位和作用,赵法伋 郭俊生 第二军医大学 上海 200433 11/10/04-北京,分子营养学在营养科学研究中的 地位和作用,主要参考文献 谢良民 赵法伋 营养与基因表达 中国营养科学全书基础分卷 2004 李 敏 赵法伋 营养与遗传 中国营养科学全书基础分卷 2004 郑怡文 印木泉 营养与基因组稳定性 中国营养科学全书基础分卷 2004 孙长颢 营养相关疾病的分子营养学基础 营养与食品卫生学 第5版 北京：人民卫生出版社 2004 Frank B. Hu M.D., Ph.D. Nutritional and Molecular Epidemiology

2、of Type 2 Diabetes and CHD 2004,分子营养学在营养科学研究中的 地位和作用,20世纪50年代Watson和Crick关于DNA双 螺旋模板学说的提出；60年代Monad和 Jacob关于基因调控操纵子学说的出现；70年 代DNA限制性内切酶的发现和基因工程技术 的发展；使生命科学的研究上升到一个崭新 的阶段。,分子营养学在营养科学研究中的 地位和作用,分子微生物学、分子免疫学、分子生理 学、分子病理学、分子药理学、分子心脏病 学、分子神经病学、分子流行病学以及分子 营养学等边缘学科应运而生。分子营养学日 益引起人们的关注，并取得长足进步。,分子营养学在营养科学研究

3、中的 地位和作用,分子营养学的概念 分子营养学在营养科学研究中的地位 分子营养学在营养科学研究中作用,分 子 营 养 学 的 概 念,分子营养学的概念（1）,是应用分子生物学技术和方法从分子水平上研究营养学的一个新兴的边缘学科； 是营养科学研究的一个层面； 是营养科学的一个组成部分或分支。,分子营养学的概念（2）,分子生物学技术：基本技术：分光光度技术、电泳技术、放射性同位素技术、色谱技术等；核酸操作技术：核酸的提取和纯化、DNA合成、DNA重组、核酸杂交、DNA序列测定等技术；实用蛋白质技术：蛋白质提取和纯化 分子水平：指生物大分子水平，即核酸（DNA RNA ）与蛋白质水平,分 子 营 养

4、 学在营养科学研究中的地位,分子营养学在营养科学研究中的地位（1）,营养科学研究四个层面：人群、整体、器官和细胞、分子，分子营养学是从分子层面上研究营养问题，是营养科学组成部分； 四个层面相辅相成构成营养科学研究的一个系统工程，不可偏废；,分子营养学在营养科学研究中的地位（2）,人群流行病研究所观察到的营养现象需要通过实验研究从整体、细胞、分子水平等实验研究加以证实，而实验研究的结果还需回到人群验证； 分子营养学是在实验研究不断发展中形成的，它主要用于探索营养现象的内在机制。,分 子 营 养 学在营养科学研究中的作用,分子营养学在营养科学研究中的作用,通过营养与基因表达的研究拓宽了对营养素功能

5、的认识 通过基因多态性与营养需求的研究为制订营养需要量和营养干预提供了新的思路 通过营养与遗传相互作用的研究加深了对营养与慢性病的认识,分子营养学 在营养科学研究中的作用,（一） 通过营养与基因表达的研究 拓宽了对营养素功能的认识,营养与基因表达基因表达：按基因组结构基因上所携带的遗 传信息，经转录、翻译等步骤，指导蛋白质 生物合成的过程转录 翻译DNA mRNA 蛋白质,营养与基因表达 基因表达调控：调节控制基因表达的现象；基因组中结构基因上所携带的遗传信息能否指导合成特定蛋白质，取决与细胞内外环境因素的调节和控制,脂肪酸对基因表达的调控,途径作为类花生酸前体作为PPAR核受体的配体调控核内

6、SREBP1c的含量,类 花 生 酸,磷脂磷脂酶A2花生四烯酸环氧化酶脂加氧酶类 花 生 酸（ 前列腺素E2 血栓素 白三烯 ） 诱发炎症 促进血小板聚集 过敏反应物质血管扩张 血管收缩,环氧化酶,20:4,n-6,GPR,PGE2,内皮细胞或巨嗜细胞,c-Fos,c-Jun NFxB,cMyc,核,cAMP Ca2+,蛋白质,生物学作用,代谢,细胞因子,粘附分子,PPARs,PPAR（peroxisome proliferator actixed receptor，过氧化物酶体增殖因子激活受体） 类固醇激素受体超家族成员 有三种异构体：468个氨基酸残基组成，肝脏高表达，促进脂肪分解，预防心

7、血管疾病：44个氨基酸残基，功能不明：479个氨基酸残基，脂肪组织高表达对心血管疾病有不同报道,脂肪酸对基因表达的调控-PPAR途径,脂肪酸或代谢产物 PPARsRXR（视黄酸X受体） PPARs-RXR异源二聚体SRC-1 PBP（类固醇受体辅助激活剂） PPAR结合蛋白） PPAR-PPREs 基因表达,脂肪酸对基因表达的调控 SREBP1c途径,SREBP1c（固醇调控元件结合蛋白）PUFA -mRNA SREBP1c脂肪合成酶基因表达脂肪合成,SREBP,SREBP,基因,SRE,核,mRNA,蛋白质,生物学作用,低胆固醇,高胆固醇,摄取 合成,胆固醇,胆固醇,蛋白酶,高尔基小体内质网

8、,胆固醇对基因表达的调控,维生素A对基因表达的调控（1）,维生素A的许多生理功能是通过细胞核内特异性受体视黄酸受体实现的； 视黄酸受体包括：RARs (Retinoic Acid Receptors) RXRs (Retinoid X Receptors) 各有、 、三个亚型；,维生素A对基因表达的调控（2）,RARs + RXRs RARs-RXRs（异源二聚体）RAREs （RAR Elements）调控靶细胞基因（调节免疫功能）,维生素A对基因表达的调控（3）,RXRs+RXRsRXRs-RXRs（同源二聚体）RAREs （RAR Elements）调控靶细胞基因（调节免疫功能）,维生素

9、D对基因表达的调控（1）,维生素D的主要生物活性形式：1,25-(OH)2-D3 许多生理功能是通过细胞核内特异性受体维生素D受体（VDR）实现的；,维生素D对基因表达的调控（2）,VDRRXR VDR-RXR VDREs（VD反应元件） 调控钙结合蛋白、骨钙蛋白、骨桥蛋白等靶基因,维生素D对基因表达的调控（3）,1,25-(OH)2-D3可抑制IL-2、IL-8、IL12转录；VDR可直接抑制粒细胞-巨噬细胞克隆刺激因子转录，抑制免疫功能，故可用于防治自身免疫性疾病； 1,25-(OH)2-D3可启动细胞周期依赖激酶抑制因子P21WAF1、P27KIP1，使细胞阻滞在G1期，抑制肿瘤细胞增殖

10、。,矿物质与基因表达,分子营养学 在营养科学研究中的作用,（二） 通过基因多态性与营养需求的研究 为制订营养需要量和营养干预 提供了新的思路,基因多态性与营养需求（1）,基因多态性： 遗传学研究表明，不同人群乃至同一人群不同个体的DNA存在一定差异； DNA结构差异包括DNA序列差异和DNA序列长度差异； 这种差异的实质是DNA序列的某些碱基发生了突变；,基因多态性与营养需求（2）,当碱基突变发生在基因序列时，可产生一个以上的不同形式（即一个基因的不同基因型）当在人群中发生率超过1%时称为基因多态性； 例如，维生素D受体（VDR）基因由于碱基突变形成bb、BB、Bb三种基因型，又如亚甲基四氢叶

11、酸还原酶（MTHFR）由于碱基突变形成C/C、C/T、T/T三种基因型。,基因多态性与营养需求（3）,亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性对叶酸需求的影响维生素D受体基因多态性对钙需求的影响,亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性 对叶酸需求的影响（1）,5，10-亚甲基四氢叶酸（MTHFR）5-甲基四氢叶酸-CH3同型半胱氨酸 胱氨酸,亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性 对叶酸需求的影响（2）,MTHFR基因突变（CT）C/C C/T T/T Ala-Ala Ala-Val Val-Val（野生型） （杂合型）（突变纯合型） 血FA水平 最高 较高 最低 血Hcy水平 最低 较高 最高,VDR多态性对钙需求的

12、影响（1）,骨质疏松现已成为世界关注的健康问题； 研究发现雌激素受体基因、TNF-基因、VDR基因的变异均与骨质疏松有关，其中VDR基因多态性对骨密度峰值的影响达75%；,VDR多态性对钙需求的影响（2）,VDR基因型及其对钙吸收利用的影响 VDR基因型： bb、 BB、 Bb日本 bb 75%， BB 较少高加索 bb 33%， Bb 50%研究1：BB基因型绝经期妇女，摄入低钙膳食，钙吸收量明显低于bb基因型绝经期妇女；,VDR多态性对钙需求的影响（3）,VDR基因型及其对钙吸收利用的影响研究2：72名老人18个月研究发现：-BB（9 ）：骨质丢失，低骨密度基因型-bb（26）：骨质未丢失

13、，高骨密度基因型两者骨密度与钙摄入量无关-Bb（37）：骨密度与钙摄入量呈剂量反应,肥胖基因多态性与体重,对荷兰17500名成年男女，6.8年随访，并对20-40岁的286名体重增加者和296名体重维持不变者检测了：LEPR-基因 ( Lys109Arg, Gln223Arg, Lys656Asn), UCP1 基因 (在-3826 5 处发生A-G 突变), UCP2 基因 (Ala55Val, 45 bp Ins/Del), PPARG2 基因 (Pro12Ala) ADRB2 基因 (Gly16Arg Gln27Glu)结果发现：ADRB2 基因Gly16Arg的多态性和LEPR基因Ly

14、s109Arg多态性与增重有关。,ApoE基因多态性对血脂的影（1）,研究发现载脂蛋白E（ApoE）结构编码基因的遗传变异与高胆固醇血症的发生有密切联系，而且会影响到膳食治疗的效果。 ApoE：三种等位基因：E2、E3、E4六种基因型：E2/2、E3/3、E4/4、 E2/3、E2/4、E3/4 E3：78%，E4：14%， E2：7%,ApoE基因多态性对血脂的影响（2）,ApoE4等位基因芬兰人对膳食胆固醇反应比ApoE2等位基因芬兰人明显； 低胆固醇膳食可明显降低ApoE4基因型的美国人的血清胆固醇，其中男性降低的趋势更明显（几乎是女性的2倍）； 提示携带ApoE4基因者低脂膳食干预效果

15、好。,分子营养学 在营养科学研究中的作用,（三） 通过营养与遗传相互作用的研究 加深了对营养与慢性病的认识,早在远古时期人们就认识到是遗传因素和环境因素相互作用影响了人类疾病的发生和发展； 已有大量证据显示，遗传因素进化落后于营养因素变化的矛盾导致代谢综合症的日益增加，于是产生了“节约/节俭型基因”假说；,“节约/俭型基因”假说的基本点：原始社会由于生产力落后，为了适应当时的营养条件，人类的遗传因素形成了“节约/节俭型基因”；该基因在食物或能量供给充足的情况下能最大限度地贮存能量，以便食物短缺时使用；,“节约型基因”假说的基本点：随着人类社会的进步，食物日益丰富，该基因发生变异或“关闭”，不再起作用；部分人群，“节约型基因”未能发生适应性变化，仍在起作用，当暴露在食物充足的情况下仍在大量贮存能量，于是引发代谢性疾病。,糖尿病是一种具有明显遗传倾向的多基因疾病，其发病机制十分复杂； 大量资料显示，是环境因素和遗传因素的交互作用，共同促成了糖尿病的发生；,有多个调查结果显示，2-DM的发病率随出生时身长、和胎盘重量的降低而升高； 人体实验和动物实验也证实，低出生体重者比正常出生体重者有更高的胰岛素抵抗；,