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1、胆道系统肿瘤的治疗胆道系统肿瘤的治疗肿瘤内一科肿瘤内一科2017-8-10内容提要一、胆道系统肿瘤概述一、胆道系统肿瘤概述二、胆道系统肿瘤的治疗二、胆道系统肿瘤的治疗手术治疗手术治疗辅助治疗辅助治疗不可切除肿瘤治疗不可切除肿瘤治疗局部治疗局部治疗三、研究进展三、研究进展内容提要一、胆道系统肿瘤概述一、胆道系统肿瘤概述二、胆道系统肿瘤的治疗二、胆道系统肿瘤的治疗手术治疗手术治疗辅助治疗辅助治疗不可切除肿瘤治疗不可切除肿瘤治疗局部治疗局部治疗三、研究进展三、研究进展概 述胆道系统肿瘤(biliary tract cancer，BTC)系起源于胆囊和胆管上皮的恶性肿瘤。胆囊癌(gallbladder
2、 cancer，GBC)肝内胆管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC)肝外胆管癌(extrahepatic cholangiocarcinoma，ECC)肝门区胆管癌远端胆管癌最早由最早由Durand-Fardel在在1840年提出；年提出；较少见，仅占胃肠道肿瘤较少见，仅占胃肠道肿瘤5%；肝外肝外(胆管上皮癌，胆管上皮癌，ECC)：80%-90%肝内肝内(胆管细胞癌，胆管细胞癌，ICC)：10%-20%1965年年Klatskin首次提出肝门胆管癌为一个特殊的亚型。首次提出肝门胆管癌为一个特殊的亚型。全球发病率和死亡率不断上升，尤其是全球发病率和死亡率不
3、断上升，尤其是ICC。众所周知，众所周知，BTC诊断非常困难，且由于确诊时已属晚期缺乏有效诊断非常困难，且由于确诊时已属晚期缺乏有效的非手术治疗方法，所以死亡率很高。的非手术治疗方法，所以死亡率很高。概 述胆管上皮癌的解剖学胆管上皮癌的解剖学5%-10%的胆管上皮的胆管上皮 癌分布在肝内胆管癌分布在肝内胆管60%-70%的胆管上皮的胆管上皮 癌分布在胆道系统的分癌分布在胆道系统的分 岔处岔处 (Klatskin肿瘤肿瘤)20%-30%的胆管上皮的胆管上皮 癌分布在肝外胆管癌分布在肝外胆管概 述临床症状与表现848435353030202010100 0101020203030404050506
4、060707080809090黄疸黄疸体重减轻体重减轻腹部疼痛腹部疼痛恶心/呕吐恶心/呕吐发热发热出现症状的患者比例出现症状的患者比例 (%)预后因素BTC是包括ICC、ECC和GBC等在内的一组异质性疾病，相关的不良预后因素也有所不同。共同的预后因素：有手术切缘(R0R1)肿瘤分化程度有无淋巴结转移脉管侵犯周围组织浸润危险因素?一般危险因素一般危险因素年龄较大年龄较大 ( 65岁岁)吸烟吸烟肥胖肥胖糖尿病糖尿病?术后因素术后因素胆小肠吻合胆小肠吻合?慢性炎症疾病慢性炎症疾病原发硬化性胆管炎原发硬化性胆管炎肝内胆管结石病肝内胆管结石病C/B型肝炎型肝炎人体免疫缺陷病毒人体免疫缺陷病毒 (HIV
5、)肝硬化肝硬化?寄生虫感染因素寄生虫感染因素麝猫后睾吸虫麝猫后睾吸虫华支睾吸虫华支睾吸虫?先天因素先天因素胆总管囊肿胆总管囊肿Caroli病病先天性肝纤维化先天性肝纤维化?化学因素化学因素二氧化钍二氧化钍二恶英二恶英亚硝胺亚硝胺石棉石棉?药物因素药物因素口服避孕药口服避孕药异烟肼异烟肼发病机制慢性炎症与胆管癌形成的关系胆汁淤积与胆管癌形成的关系肿瘤标记物生物标记物生物标记物敏感度敏感度 (%)特异性特异性 (%)血清血清CA19-953-9250-98CEA33-6879-100IL-67392胰蛋白酶原胰蛋白酶原-2AUC=0.804MUCSAC71.0190CYFRA 21-174.792
6、.2胆汁胆汁CA19-946-6160-70CEA67-8433-80IGF1100100胰弹性蛋白酶胰弹性蛋白酶/淀粉酶比淀粉酶比8289Mcm56267病理腺癌（90%）乳头状腺癌粘液样腺癌硬化性腺癌鳞癌腺鳞癌未分化癌印戒细胞癌类癌肉瘤胆道系统肿瘤与胰腺癌高度同源，病理鉴别诊断困难。内容提要一、胆道系统肿瘤概述一、胆道系统肿瘤概述二、胆道系统肿瘤的治疗二、胆道系统肿瘤的治疗手术治疗手术治疗辅助治疗辅助治疗不可切除肿瘤治疗不可切除肿瘤治疗局部治疗局部治疗三、研究进展三、研究进展手术切除? 唯一根治性治疗（约唯一根治性治疗（约20%）? 未能进行手术患者的中位未能进行手术患者的中位OS 6-1
7、2个月个月? 所有可切除的所有可切除的ICC、HCC以及绝大部分以及绝大部分ECC患者需要部分患者需要部分 性肝切除，以增加切缘阴性的机会性肝切除，以增加切缘阴性的机会? 术前患者评估包括术前患者评估包括对患者接受大手术合适性进行的广泛评估对患者接受大手术合适性进行的广泛评估无转移性疾病无转移性疾病肿瘤切缘阴性的概率肿瘤切缘阴性的概率手术切除ICC作者作者切除切除 (n)总体总体5年生存率年生存率 (%)R0的的5年生存率年生存率 (%)DeOliveira344063Miwa412936Jan8115NROhtsuka5023NRUenishi282767Inoue523655Yamamot
8、o832353Madariaga343541手术切除ECC作者作者切除切除 (n)总体总体5年生存率年生存率 (%)R0的的5年生存率年生存率 (%)DeOliveira2292327Cheng1122526Murakami 365062Yoshida 263744Fong 452754手术切除HCCAljiffry M, et al. World J Gastroenterol 2009; 15(34): 4240-4262.作者作者切除切除 (n)肝切除肝切除(%)R0切除切除(%)5年生存率年生存率(%)R0的的5年生存年生存 率率(%)Hasegawa 4992784050Deoliv
9、erira17320191030Dinant9938312733Hemming5398803545Rea46100802630Kawarada87756426NRJarnagin80787837NRTabata7571602340Kosuge6588523552Miyazaki7686712640手术切除-肝移植不可进行手术切除且疾病未转移患者的一种方法不可进行手术切除且疾病未转移患者的一种方法适合适合患者需要全肝脏切除以保证切缘干净患者需要全肝脏切除以保证切缘干净早期早期研究显示，研究显示，移植后移植后早期复发率早期复发率：50%5年生存率年生存率：10%-20%经经高度选择后，肝高度选择后
10、，肝移植移植前患者接受新辅助放化疗前患者接受新辅助放化疗后后的的DFS为为45%在原发硬化在原发硬化性性胆管炎患者中，不可手术的胆管炎患者中，不可手术的肝细胞癌肝细胞癌或胆管上皮癌患者接受肝移或胆管上皮癌患者接受肝移 植后的植后的5年年DFS达到达到82%辅助治疗目的：延长手术患者的无病生存期目的：延长手术患者的无病生存期辅助化疗：辅助化疗：无数据，有争议。无数据，有争议。辅助放疗：辅助放疗：对于对于R0切除患者，外照射切除患者，外照射 术中及腔内放疗无显著获益术中及腔内放疗无显著获益可能使切缘阳性患者获益可能使切缘阳性患者获益辅助放化疗：辅助放化疗：多项研究显示远处多项研究显示远处ECC患者
11、能从辅助放化疗中获益患者能从辅助放化疗中获益新辅助化疗：新辅助化疗：小样本研究显示，新辅助化疗后可提高切缘阴性率小样本研究显示，新辅助化疗后可提高切缘阴性率对于肝移植患者有较好的疗效对于肝移植患者有较好的疗效Aljiffry M, et al. World J Gastroenterol 2009; 15(34): 4240-4262.辅助治疗辅助治疗辅助治疗辅助治疗-回顾性研究研究1：Wang报道1985至2008年在5所肿瘤中心接受手术治疗的189例GBC患 者，辅助化疗可以提高OS (HR=0.43，P=0.02)，而是否辅助放疗在单纯手术 组(n=56，P=0135)或根治性切除组(n
12、=100，P=0067)对0S均无影响。研究2：Wirasorn回顾性分析263例接受手术切除(R0或R1)的胆管癌，其中138 例患者进行了术后辅助化疗。结果显示：辅助化疗组中位OS明显延长 (21.6mVS13.4m，P=0.01)；其中接受XELOX、MF方案、5-FU单药、Cap 单药和GEM单药的中位OS分别为31.5m、17.5m、22.2m、21.6m和7.9m。 该研究认为辅助化疗会给具有高危因素的患者带来生存获益，并指出高危因 素包括局部晚期(T4期、CAl99和CEA明显异常、淋巴结受侵和R1切除）。研究3：日本研究采用MF方案对于GBC患者，术后辅助化疗的5年生存率(26
13、 VS14.4，P=0.0367)和5年无病生存率(20.3VS11.6，P=0.021)均得到明 显改善。接受接受R0或或R1切除的局限性切除的局限性BTC （包括肝内、肝门部和肝外胆管癌或胆囊癌）（包括肝内、肝门部和肝外胆管癌或胆囊癌） (n =196)RA组组 (n=98) 吉西他滨吉西他滨+奥沙利铂奥沙利铂 最多最多12周期周期B组组 (n=98) 随访监测随访监测分层因素：分层因素： 局部晚期局部晚期 vs. 转移性转移性DFS辅助治疗-PRODIGE 12-ACCORD 18研究辅助治疗-PRODIGE 12-ACCORD 18研究结果显示：GEMOX组和监测组的中位RFS分别为3
14、0.4m vs 22.0m（HR=0.83,p=0.31）4年RFS率分别为39.3% vs 33.2%，差异无统计学意义； GEMOXGEMOX辅助化疗未显示出可能的获益。辅助化疗未显示出可能的获益。 安全性方面，GEMOX化疗的不良事件发生率更高。结论：PRODIGE 12-ACCORD 18研究遗憾未能得到阳性结果。GEMOX 方案作为术后辅助治疗BTC的耐受性尚可，对患者生命质量 也无明显损害，但没有表现出明显的临床获益。Slide 4Presented By John Primrose at 2017 ASCO Annual Meeting辅助治疗-BILCAP研究Slide 6Pr
15、esented By John Primrose at 2017 ASCO Annual Meeting辅助治疗-BILCAP研究Slide 8Presented By John Primrose at 2017 ASCO Annual Meeting辅助治疗-BILCAP研究Slide 9Presented By John Primrose at 2017 ASCO Annual Meeting辅助治疗-BILCAP研究Slide 10Presented By John Primrose at 2017 ASCO Annual Meeting辅助治疗-BILCAP研究Slide 12Pres
16、ented By John Primrose at 2017 ASCO Annual Meeting辅助治疗-BILCAP研究Slide 14Presented By John Primrose at 2017 ASCO Annual Meeting辅助治疗-BILCAP研究Slide 16Presented By John Primrose at 2017 ASCO Annual Meeting辅助治疗-BILCAP研究Slide 18Presented By John Primrose at 2017 ASCO Annual Meeting辅助治疗-BILCAP研究晚期治疗晚期治疗晚期治疗晚期治疗-吉西他滨单药初治局部晚期初治局部晚期/ 转移性胆系腺癌转移性胆系腺癌 胆管癌：胆管癌：35% 胆囊癌：胆囊癌：65% (N=23)吉西他滨吉西他滨 1000 mg/m2静滴静滴 D1/8 Q3WPR：26.1% SD：34.8% ORR：26.1% 中位中位TTP：8
